张向彬??李亚卿??刘方方

（河北科技大学化学与制药工程学院，?河北?石家庄?０５００１８）

摘?要：综述了一种重要的xx中间体?４－甲基咪唑（４－ＭＩ）近年来国内外研究状况及主要合成方法，?并较详细地介绍了国内普遍采用的丙酮醛法，?提出了研究展望。

关键词：４－????甲基咪唑；????合成方法；????丙酮醛法

中图分类号：?ＴＱ?２５２．?３????文献标识码：?Ａ?????文章编号：１００３－５０９５（２００６）?０８－００３３－０３

４－?甲基咪唑（４－ｍｅｔ?ｈｙｌ?ｉ?ｍｉ?ｄａｚｏｌ?ｅ，?简称?４－ＭＩ）分子式?Ｃ４Ｈ６Ｎ２，?熔点?４６－?５２?℃，?白色固体，易吸潮。主要用于合成大宗胃药西咪替丁（Ｃｉ?ｍｅｔ?ｉ?ｄｉ?ｎｅ?），?还可用作环氧树脂固化剂和金属表面防护剂等。

２０?世纪?８０?年代以来，?德国、日本等国对?４－ＭＩ合成工艺进行了大量的研究。?我国从?８０?年xx始，清华大学、天津大学、上海石油化工研究院等科研机构都对其工艺进行了较长时间的研究，?近年来取得了较大进展。４－ＭＩ?生产厂家主要有江苏靖江市化工建材厂、靖江合成化工厂、重庆市西南制药厂等。４－ＭＩ的主要消费领域是医药工业，?其次是环氧树脂固化

剂、金属防蚀剂等。目前我国制药厂以?４－ＭＩ?为原料的原药生产能力约?３?０００?ｔ?／?ａ，?生产厂家分布在石家庄、上海、常州、常熟、南昌、温岭、新乡、武汉、惠阳、宜昌等１０个城市。近几年，医药界正在不断地拓展４－ＭＩ?类xx的新剂型和新用途，?如心血管病和xxxx系统。同时，?我国的西咪替丁（?用于xx十二指肠溃疡、胃疡、上消化道出血）?药品甲氰咪呱也向外出口。另外，?４－ＭＩ?在其他领域的应用也有较大的市场。

１?合成方法

４－ＭＩ?工艺路线很多，?主要有葡萄糖法、甲酰胺环化缩合法、羟基丙酮法、咪唑啉脱氢法、?乙氧基丙?α－烯醛法与丙酮醛法等。其中，葡萄糖法生产的?４－ＭＩ产品质量差，三废严重，质量无法达到医药级水平，目前已遭淘汰。咪唑啉脱氢法原料不易获得，?在国内工业化意义不大。

１．?１?甲酰胺环化法

用?ＣＨＯＮＨＣＨ２ＮＨＣＨＯ在?Ｍｏ０３?和?Ｎｉ?０?或?ＣｏＯ催化剂存在、氮气保护下，?于?４００?℃环化制得?４－ＭＩ，?收率可达?65．?7％。

１．?２?羟基丙酮法

该法以羟基丙酮、甲酰胺和液氨按一定的配比投入高压釜中，?在?１６０?℃下进行环化缩合制得?４－ＭＩ，?整个过程中?ｐＨ值控制在?４－?１０?之间，?收率{zg}可达８１％。

羟基丙酮的合成主要有一溴丙酮酯化?／醇解法，该工艺反应条件温和、易操作、产品质量好，?但原料一溴丙酮价格昂贵，?工业化价值不大；１，?２－?丙二醇采用氧气或?Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７／?Ｈ２Ｓ０４?氧化法生产羟基丙酮，?尽管原料易得，?但反应条件苛刻，?需要昂贵金属催化剂，?生产成本太高；?目前正在开发的一氯丙酮酯化?／?醇解法制备羟基丙酮则较为理想，目前尚处于小试阶段，一旦能成功生产，羟基丙酮法生产?４－ＭＩ将会得到很大发展。但目前我国的羟基丙酮生产工艺不成熟，?羟基丙酮法难以得到推广和应用。

１．?３?α－?乙氧基丙烯醛法［８］

以?α－?乙氧基丙烯醛、氨和甲醛为原料合成４－ＭＩ?的反应方程式如下：

４－ＭＩ?的收率和纯度取决于反应物料的配比、反应温度，?特别是物料混合的顺序，?保证不产生杂质（２，?４（ｓ）－?二甲基咪唑，?２－?乙酰基咪唑，?以及醛醇缩合产物）?。４－ＭＩ?收率高的{zj0}缩合条件为?４０－?５Ｏ?℃?，在添加氨的同时添加等摩尔量的?α－?乙氧基丙烯醛酸化水溶液和福尔马林，?用异丁醇萃取分离?４－ＭＩ?时，产品收率为?６２％；?用氢氧化锌处理反应混合物，?将使盐双（４－?甲基?－１－?咪唑基）?锌盐分离，?产品收率可提高到?７２％。

１．?４?丙酮醛法

国内外文献报道主要以甲醛、丙酮醛、氨为原料，在硫酸铵存在下的合成方法，?也有采用丙酮醛、甲醛与草酸铵、碳酸铵、丁二酸铵等，?再用硫酸或醋酸调节反应起始?ｐＨ，?使反应溶液呈酸性等方法。以不同铵盐为原料合成?４－ＭＩ?工艺比较见表?１。

采用丁二酸铵法成本高，?后处理繁琐；?硫酸盐、氨水工艺，?常用甲酸、乙酸和硫酸等调节?ｐＨ值，?但反应过程酸度难以控制，?为了保证在整个反应过程中体系始终呈酸性，?并以?ｐＨ＝２－?４?{zj0}，?文献对此方法加以改进，?采取提高硫酸铵的浓度（即减少水的用量）并准确测定，?同时调整氨水的加入时间和速度的方法，较好地控制了溶液的?ｐＨ值。由于用水量减少，?反应结束后，?反应液中硫酸盐的含量较高，?其盐析作用有利于溶液中?４－ＭＩ?被溶剂萃取出来，?达到了简化操作，?提高并稳定收率的目的；?草酸铵法由于草酸铵与反应过程中生成的草酸形成缓冲体系，?反应系统酸度保持稳定，?且草酸盐在水中溶解度低，?４－ＭＩ?草酸盐容易从反应液中分离，?也可合成高纯度的?４－ＭＩ。国内复旦大学、上海石油化工研究院等报道了以丙酮醛合成４－ＭＩ?工艺的研究。目前国内?４－ＭＩ?生产主要采用丙酮醛－?草酸铵或丙酮醛－?草酸－?氨工艺，?收率?６０％－７５％，?产品质量达到国外同类产品指标。其中，?以丙酮醛、甲醛、氨水等为原料合成４－ＭＩ?的反应机理如下：

为切实填补国内高纯度?４－ＭＩ?产品生产的空白，中国科技大学开发成功了一步法合成高纯度?４－ＭＩ新工艺。该工艺在丙酮醛氨法{zx1}生产技术的基础上加以改进，?采用丙酮醛、甲醛无机铵盐为原料，?通过调整操作工艺和控制反应体系?ｐＨ值，?使原料单程转化率高达?９０％以上，?产物中?４－ＭＩ?含量为?９９．?８％，?经过简单的结晶分离，?一次即可满足医药合成原料的质量要求，?产品纯度十分可靠，?生产技术成熟。该生产工艺投资少，?流程简单，?无污染，?优于目前国内各种生产工艺，?是一条值得推广的新工艺。另外，?河南省化工研究所还开发出了新合成工艺，?采用?１，?２－?丙二醇为原

料，?经催化氧化制丙酮酸，?再经环化、萃取、蒸馏等工序精制后得到成品。此法具有原料易得、收率较高、易于实现工业化生产和经济效益好等优点。采用该法的１００?ｔ?／?ａ?４－ＭＩ?生产装置目前已经建成。

２?展?望

近几年来，?医药界正在不断拓展?４－ＭＩ?xx的新剂型和新用途。{zx1}研究发现，?该产品除了用于xx十二指肠溃疡和胃溃疡以外，?还可用于xx心血管和xxxx系统疾病。据卫生部门介绍，?我国胃病发病率一直位居世界前列，?而且目前有逐年上升的趋势，?因此我国患者对该类xx的需求量很大。此外，?由于上消化道出血是许多发展中国家中一种多发常见病，?这为我国的西咪替丁类xx的大量出口增添了份额。自?２０?世纪?９０?年xx始，?我国开始研究开发丙酮醛法合成?４－ＭＩ?工艺，?并在技术、生产工艺方面有了很大的进步，?４－ＭＩ?生产得到了长足的发展。放眼?２１?世纪，?我国的?４－ＭＩ?产业将面临国内、国际两个市场的挑战，?国内市场要求?４－ＭＩ?生产企业不断提高质量，?降低成本；?国际市场将面临国外大的医药集团的激烈竞争。此外，?国家对环境保护将提出更高的要求，?有关企业在提高产品质量、降低成本、保护环境等方面还必须做好工作。因此，?我国的?４－ＭＩ?产业面临的任务仍然十分艰巨。

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