国内β－环糊精包合工艺的研究
[原创 2010-04-21 09:53:28]
| 国内β－环糊精包合工艺的研究 | |
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环糊精包含工艺是利用淀粉在环状糊精糖基转移酶作用下水解出的，以α-1，4糖甙键连接而成的一种环状低聚糖化合物即β环糊精(β-CD)将xx分子全部或部分包裹于其中而形成的一类非键化合物的制备技术。xx经β一环糊精包合后，能增加xx的溶解度和溶出速率，提高xx的稳定性，减少xx的刺激性，改善不良气味及拓宽xx剂型等，是近年来药剂工作者关注的研究课题。国内有关研究也取得了较大进展，现概述如下：
化学合成xx包合研究根据化学xx的理化性质和药理作用，其作为客体化合物被制备成包含物多是为了改良本身的不利因素，以便良好地被利用。如有人为了改善萘普生(Nap)的溶解度、溶出速率，促进吸收，降低口服后对胃粘膜的刺激等，研究了Nap在不同温度、不同浓度β-CD溶液中的溶解度及其热力学参数，测定紫外吸收光谱变化值，用连续递变法测定包含物组成的摩尔比。实验证明，包合物组成的摩尔比为1：1，温度升高，Nap•β-CD包含物的结合常数减少，包合物生成能增大，反应热为-2.92千焦/摩尔，包合过程为放热过程。第三代非甾体xx药双氯芬酸钠(DFS)，由于其水溶性差，对胃肠道有刺激性而影响广泛使用。北京医科大学谷福根等采用共沉淀法制备DFS•β-CD包合物，即用DFS5.13克，加适量乙醇微温使其溶解，另称取β- CD18.30克，加水在80℃恒温水浴中制成饱和溶液。在电动搅拌下，将DFS乙醇液缓缓加入β-CD液中，恒温搅拌1小时，停止加热，继续搅拌至室温，得白色混悬液，置冰箱中冷藏12小时，抽滤，沉淀物60℃干燥，过80目筛，干燥后备用。经红外光谱和差示扫描量热法测定表明，DFS与β-CD在水溶液中可形成1：1摩尔比的包合物，且包合物可明显提高DFS的溶解度(比原药增大1.77倍)，xx溶出仅需10分钟(原药需近30分钟)。他们用正交实验法筛选出包合物制备的{zj0}包合条件，包合温度为80℃，包含时间为5小时，搅拌强度为中等。维甲酸(RA)是维生素A在体内的代谢中间产物，主要影响骨生长和上皮代谢，也是人类癌肿的xx抑制剂，但有水溶性差，对光、热不稳定，易氧化等缺点。
第三军医大学张恩娟等采用自拟逆向混合搅拌法制备RA•β- CD包合物。称取RA300.44毫克和β-CD135.00毫克，RA溶于100毫升无水乙醇中，于60℃恒温磁力搅拌器上搅拌在60℃左右，在搅拌下分两次缓慢滴入RA醇液中，中间间隔15～20分钟，加盖搅拌2小时，得微黄色混悬液，揭盖敞口继续搅拌3小时左右，温悬液浓缩至30毫升后，置冰箱过夜，过滤，沉淀物低温避光干燥即得。{zj0}制备条件的主客分子摩尔比为1：1，{zj0}搅拌时间为5小时，6批包含物包合率在3.28%～3.67%之间。盐酸氯胺酮(Ket)曾是静脉xx药，若改成舌下含服用于术后镇痛，具有作用强、起效快、无成瘾性、毒副作用低等优点，但存在肝首过作用，且味术苦。空军医学高等专科学校颜耀东等用水溶液去制备Ket•β-CD包合物，改善了以上弱点。即称取Ket0.5克，β-CD4.4克，置于三角瓶中，加入蒸馏水100 毫升，水溶液加热至60℃，搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅拌使β-CD溶解后，放冷至25℃，电动搅拌2.5小时，边搅边加入氯仿15毫升，继续搅拌0.5小时，得混悬液，置冰箱冷藏24小时，过滤，沉淀物用无水乙醇洗涤两次，干燥后粉碎，过60目筛，保存备用。采用正交实验法对温度、时间及投料进行优选，结果表明，按1：2主客摩尔比，于25℃电动搅拌3小时，制得的包合物包合率和收率较高，且稳定性高，无苦味并具有缓释性能。
xxxx包合研究xxxx作为客体往往是多组混合物，而且混合客体的每个组分间存在着理化性质、分子结构的较大差异，这些是影响包合效果的直接因素。只有当客体的理化性质、分子大小和形状适合于主体所提供的空间要求时，包合效果才较好。在这方面国内有关研究人员也进行了积极的探索。如安徽省立医院胡世莲等采用正交实验法研究β-CD包合青皮、木香混合挥发油的工艺，通过对挥发油的利用率、包合物收得率及含油率的考察，优选出了主客比为6：1、包合温度为 55℃、时间为3小时的{zj0}包含条件。北京海军总医院史成和选择水包合法、研磨法制备引流熊胆•β-CD包合物，有效地降低了熊胆的苦腥味。优选出的工艺条件为，主客比5：1，研磨时间为20分钟。5批包合物平均收率为97.6%，平均熊去氧胆酸含量为2.42%(RSD=0.83%)。鱼腥草素在水中溶解性差且不稳定，并有强烈的鱼腥气味。为改善此不良性质，武汉同济医科大学魏世超等，用研磨法xx尔比1：1(质量比约1：4)分别称取鱼腥草素和β- CD，将β-CD置研钵中，加适量水研磨成均匀糊状，加入鱼腥草素，充分研磨均匀，抽滤，将所得物低温干燥，过60目筛备用。经测定证明，鱼腥草素的溶解度增大了11.4倍，且溶出速率及稳定性增强，掩盖了不良气味 | |
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