血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病甲，即因子Ⅷ(又称抗血友病球蛋白，AHG)缺乏症；②血友病乙，即因子Ⅸ(又称血浆凝血活酶成分，PTC)缺乏症；③血友病丙，即因子Ⅺ(又称血浆凝血活酶前质，PTA)缺乏症。其发病率为5～10／10万，以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。其共同特点为终生在轻微损伤后发生长时间出血。
    [病因和发病机制]
   血友病甲和乙为X—连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。血友病丙为常染色体不xx性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的{dy}阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是血浆中的一种球蛋白(其抗原为Ⅷ：Ag，功能部分称为Ⅷ：C)，它与vonWillebrandFactor(vWF)以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子Ⅷ和vWF是由不同基因编码、性质和功能xx不同的二种蛋白质。Ⅷ：C仅占复合物的1％，水溶性，80％由肝脏合成，余20％由脾、肾和单核—巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37E储存24小时后可丧失50％。vWF的功能主要有：①作为因子Ⅷ的载体而对因子Ⅷ起稳定作用； ②参与血小板粘附和聚集功能。vWF缺乏时，可引起出血和因子Ⅷ缺乏。因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。因子Ⅺ也是在肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子Ⅺ。
    [临床表现]
    出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。血友病甲和乙大多在2岁时发病，亦可在新生儿期即发病。
    1．皮肤、粘膜出血 由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。
    2．关节积血 是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。关节出血可以分为3期：①急性期：关节腔内及周围组织出血，引起局部xx、热痛和功能障碍。由于肌肉痉挛，关节多处于屈曲位置。②关节炎期：因反复出血、血液不能xx被吸收，刺激关节组织，形成慢性炎症，滑膜增厚。③后期：关节纤维化、强硬、畸形、肌肉萎缩、骨质破坏，导致功能丧失。膝关节反复出血，常引起膝屈曲、外翻、腓骨半脱位，形成特征性的血友病步态。
3．肌肉出血和血肿 重型血友病甲常发xx肉出血和血肿，多发生在创伤或活动过久后，多见于用力的肌群。深部肌肉出血时可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。在前臂可引起手挛缩，小腿可引起跟腱缩短，腰肌痉挛可引起下腹部疼痛。
    4．创伤或手术后出血 不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌肉注射或针灸等，均可以引起严重的出血。
    5．其他部位的出血 如鼻出血、咯血、呕血、黑便、血便和血尿等；也可发生颅内出血，是最常见的致死原因之一。
    此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩；lzlll因或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部血管受压可引起组织坏死。
    血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。
    血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。出血多发生于外伤或手术后，自发性出血少见。患儿的出血程度与因子Ⅺ的活性高低并不相关，有些患儿的因子Ⅺ活性虽>20％，却可有严重出血。本病患儿常合并V、Ⅶ等其他因子缺乏。
    [实验室检查]
    1．血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长(轻型者正常)；②凝血酶原消耗不良；③活化部分凝血活酶时间延长；④凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。
    2．当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验，其原理为：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ；据此，如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲；如以上两试验被正常血清所纠正而不被经硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙；若以上两试验可被正常血清和硫酸钡
吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙(表15-3)。
    表15-3 血友病甲、乙和丙凝血纠正试验
患者血浆加入 血友病甲 血友病乙 血友病丙
正常血浆 纠正 纠正 纠正
正常血清 不能纠正 纠正 纠正
正常人硫酸钡血浆 纠正 不能纠正 纠正
    测定因子Ⅷ：C、因子Ⅸ：C的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。正常新鲜血浆所含因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C平均活性均为lu／ml(以100％表示)，根据因子Ⅷ：C或因子Ⅸ：C活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型 (<1％)、中型 (1％～5％)，轻型 (>5％一25％)及亚临床型(>25％～45％)4种临床类型。
    3．基因诊断 利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。
[诊断和鉴别诊断]   
    根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。基因序列分析除可确诊本病外，尚可发现轻症患者和疾病携带者。血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板粘附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆vWF减少或缺乏。此外，血管性血友病为常染色体显性遗传，家族调查亦有助于鉴别。
    [xx]本组疾病尚无根xx法。
    1．预防出血 自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射，如因患外科疾病需作手术xx，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。
    2．局部止血 对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形xx。
    3．替代疗法 本疗法的目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平，以xx或预防出血。
    (1)因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂：传统上多用人血浆冻干浓缩制剂，亦有牛、猪血浆的因子Ⅷ制品。为防止经血传播疾病，如艾滋病、乙型和丙型肝炎等，近年国外临床上已广泛应用基因重组人因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂；一些用新技术提取并经灭毒处理的高纯度因子Ⅷ和因子Ⅸ目前已xx取代了传统的制剂，进而大大地增加了xx的安全性。因子Ⅷ的半衰期为8—12小时，需每12小时输注1次，每输入1U／kg可提高血浆因子Ⅷ活性约2％。因子Ⅸ的半衰期为18-24小时，常24小时输注1次，每输入1U／kg可提高血浆因子Ⅸ活性约1％。各种出血情况时因子Ⅷ和因子Ⅸ用量参见表15—4。
    表15—4 因子Ⅷ和因子Ⅸ的剂量和使用方法
出血程度 因子Ⅷ 因子Ⅸ
早期轻度出血 10—15U／kg，q12h；共1—3次 15—30U／kg，qd，共1-3次
中度出血（明显关节出血轻度
创伤） 20U／kg,q12h，连用2日后可隔日
应用，直至止血 30U／kg，qd，直至止血
重度出血(颅内出血、严重出血
、严重创伤，大手术等) 首日每次50U／kg，q12h，然后维持
因子Ⅷ活性>50％ 5～7日，必要时再
维持因子Ⅷ活性>30％ 5—7日 首日80U／kg，以后维持因子Ⅳ
活性>40％ 5--7日；必要时再维持
因子Ⅳ活性>30 ％ 5—7日
    (2)冷沉淀物：系从冰冻新鲜血浆中分出，各药厂产品浓度和用量不一，用前应详细阅读明书。国产冷沉淀制剂通常以200ml血浆制成，每袋容量为20ml，含因子Ⅷ和因子XⅢ各80一I00U、纤维蛋白原250mg、一定量的vWF及其他沉淀物。用于血友病甲和血管性血友病(vWD)等的xx，要求与受血者ABO血型相同或相容，剂量和方法参阅表15—4。
    (3)凝血酶原复合物（300IU/支）：含有因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X，可用于血友病乙的xx。
    (4)输血浆或新鲜全血：血友病甲患者需输给新鲜血浆或冰冻新鲜血浆，按lml血浆含因子Ⅷ1U计算；血友病乙患者可输储存5天以内血浆，一次输入量不宜过多，以每次10ml／kg为宜。无条件时，可输给6小时内采集的全血，每次l0mL／kg，可提高患者血中因子Ⅷ活性10％。输血的疗效只能维持2天左右，仅适用于轻症患儿。
    因子替代疗法的副作用主要有过敏、发热、溶血反应、弥散性血管内凝血、感染病毒性疾病等；大量反复应用者可出现肺水肿。
    约15％血友病甲患者经反复因子Ⅷ替代xx后，血浆中会出现抗因子Ⅷ抗体，如输注常规剂量因子Ⅷ后无效者，常提示有因子Ⅷ抗体存在。对这些患者xx方法是：①增加因子Ⅷ剂量达原剂量一倍以上，其中部分用于中和抗体，余下部分发挥止血作用；②活化因子Ⅶ(Ⅶa)或活化凝血酶原复合物，因Ⅶa可直接与组织因子共同作用活化因子X(Xa)，从而促使凝血活酶的形成；③大剂量丙种球蛋白静脉输注；④免疫抑制剂，如环磷酰胺；⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。因子Ⅸ抗体发生率低，如发生时，可加大因子Ⅸ剂量，即达到止血目的。
    4．xxxx
    (1)1—脱氧—8—精氨酸加压素(DDAVP)：有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗xx作用，常用于xx轻型血友病甲患者，可减轻其出血症状，剂量为0．2～0．3ug／kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静注，此药能xx纤溶系统，故需与6—氨基己酸或止血环酸联用，如用滴鼻剂 (100ug／m1)，0．25ml欲，作用相同。
    (2)性xx：雄性化xx达那唑(danaz01)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用，但其疗效均逊于替代疗法。
    5．基因xx 正在进行动物实验和临床前期验证。
    [预防]
    根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带
者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。’运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和
产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划
的家庭xx非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外，其他患者均可
家庭xx。患者及其家属应接受本病相关知识的培训，当发生出血时，应及时采取有效的治
疗；对于重症患儿，亦可采取预防性xx以预防血肿形成和关节畸形。