一、防腐剂的定义、分类及作用特点

防腐剂是指能防止或抑制病源性微生物发育生长的化学药品。在各类液体制剂和半固体制剂中使用的常 称为防腐剂， 在滴眼剂和注射剂中使用的称抑菌剂。目前已有的防腐剂根据其化学结构和性质通常分为以下几类：有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵 等阳离子表面活性剂 ；醇类，如苯甲醇、三氯叔丁醇；酯类，羟苯酯类；酸类 ，山梨酸等。不同种类的防腐剂作用机理不同，醇类 防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固； 尼泊金类和酸类主要与病原 微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程； 阳离子表面活性剂主要作用于xx的细胞膜或竞争其辅酶， 降低表面张力作用，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解。 为了提高防腐剂的xx和抑菌能力，有时采用复合防腐剂， 利用防腐剂之间的协同作用，扩大xx和抑菌谱范围， 并使作用强而迅速。如苯氧乙醇与尼泊金合用。

理想的防腐剂应该具有以下特性： 防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定，在长期贮存过程中不分解、不沉淀； 溶解度大，至少其溶解部分能达到有效的抑菌浓度； 在抑菌浓度范围内其本身无特殊臭味，应对人体xx、无刺激 ；抑菌谱广，抑菌力强，能在较广的PH范围内 对大多数微生物（xx、xx、酵母）发挥抑菌效果。 虽然能同时满足以上条件的防腐剂很难找到， 但是通过合理使用防腐剂还是能保证临床用药安全。

二、防腐剂的应用及注意事项

下面结合审评工作， 着重探讨防腐剂的应用及注意事项：

1、 由于防腐剂本身存在着毒性，因此决定其在制剂中使用时应尽量采用{zd1}有效浓度。此{zd1}有效浓度以保证药品在使用和有效期内微生物限度合格为前提 。目前常见防腐剂有效浓度均有报道，可以作为分析 制剂时的参考值， 但药品中最终有效浓度的确定应结合具体制剂并通过实验数据验证。 防腐剂在规定的使用浓度范围内一般极少发生不良反应，但若增加用量则可发生原发性刺激及过敏反应。 如季铵盐类防腐剂浓度在低于0.1%时几乎无刺激性，但在较高浓度时会引起明显的皮肤xx发干等现象。

2、xx中使用的防腐剂应不与主药、其它辅料发生理化反应 ，并且与包装材料之间不应发生相互作用。值得注意的是， 由于防腐剂本身所具有的化学结构，决定了它们一般会与特定的基团发生反应， 若防腐剂与主药之间存在相互作用，不仅影响到药品 的临床疗效， 而且削弱了防腐剂本身的防腐能力。如季铵盐类与水杨酸盐、磺胺类的钠盐、氯霉素类存在配伍禁忌。因此xx筛选过程中应着重关注防腐剂与其它成分相互作用。 部分容器，特别是塑料容器不但能够吸附防腐剂，而且会因吸附而 使防腐剂在容器内表面产生较高浓度 ，既腐蚀容器的材质，又会降低防腐剂的浓度，影响抑菌效果，因此，防腐剂与包装容器之间的相互作用也是xx研究工作的重要部分。

3、一般来说， 内服、外用各种类型的液体药剂、半固体制剂均需加入防腐剂， 特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质。 含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。磺胺类或xxx类xx的液体制剂及半固体制剂也能滋生微生物，因为这些xx对它们的xx谱以外的微生物不起抑菌作用。

在我们审评工作中就曾遇到过类似情况， 某研制单位申报的复方O/W型xxx乳 膏，主成分之一是硫酸新霉素， 该xx组成中不含有防腐剂， 申报资料中也未提供不加防腐剂的具体 理由，稳定性研究中未考察样品的生物稳定性。尽管硫酸新霉素属于氨基糖苷类xxx ，对金葡菌、大肠杆菌等致病菌有良好的xx作用，但由于绿脓杆菌等对其耐药，故xx中不加防腐剂， xx组成欠合理。因为此xx不能对绿脓杆菌等xx的污染产生xx和抑菌作用。一般情况下O/W型乳膏通常需加入防腐剂 ，以防止霉变。若这类制剂xx中不加防腐剂， 应该提供依据，证明其在放置和使用过程中生物的稳定性。 通常情况下，多剂量液体制剂与半固体制剂不加防腐剂有以下几种特例， 单一用途的制剂，如细胞毒类药品 ；自身具有足够防腐能力的制剂；油溶性基质制剂。对于以上特例，均需在药品说明书及标签中明确标明本品未加防腐剂，因为这类药品使用时被污染的危险性增加，这一点尤其要让医生了解。

4、 多剂量滴眼剂必须加入防腐剂， 以防止在多次使用时被微生物污染。但用于眼外科手术、供角膜穿通伤使用的滴眼剂及眼内注射用溶液目前一般均要求 按无菌制剂操作，并采用单剂包装， 不加防腐剂，用过一次就应废弃。因为抑菌剂具有一定毒性 ，当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更主要的是抑菌剂对创伤面具有刺激性， 从而影响创面愈合。

5、 注射剂中抑菌剂的用量应以能抑制注射液内微生物的生长为基准，但对于注射量超过5ml的注射剂添加抑菌剂必须特别审慎，供静脉或椎管注射用的注射液一般不应添加抑菌剂。

在使用防腐剂时还需注意以下几点：由于硫柳汞等有机汞类防腐剂本身的毒性较大，故在制剂xx中尽量避免使用。 当非胃肠道给药时，由于苯甲醇的降解和代谢产物是苯甲醛，它对xxxx系统存在着毒性， 欧盟规定禁止用于2岁以下儿童。防腐剂xx过程中可能会引起活性下降，不同的xx条件会对抑菌剂产生不同程度的灭活作用 ，在xx筛选过程中要特别关注。如果药品说明书及标签上明确xx中所加防腐剂的种类及浓度，那么医生和患者就可更好地了解药品的安全性 ，并有助于全面分析临床上xx不良反应的原因。

三、防腐剂的质量控制

防腐剂的质量控制包含两方面的内容，一是防腐剂自身质量的控制，二是对制剂中防腐剂的质量控制。

1、防腐剂的质量控制。目前除少数防腐剂有了药用的国家标准外，大部分防腐剂尚无正式药用标准。 因此为了保证制剂的质量，保证临床用药的安全性， 对制剂中使用的防腐剂均应制订质量标准。通常应参照国内外药典收载的同类品种制订 ，作为内控药用标准， 并在制剂生产过程中控制防腐剂的质量。内控质量标准项目涉及物理、化学、微生物等方面， 一般包括防腐剂的物理特性、鉴别反应、杂质检查、含量测定等项目。

2、药品中防腐剂的质量控制： 由于防腐剂本身的毒性，ICH明确提出应制订防腐剂含量测定方法，但目前在我国药品研发过程中一般很少对防腐剂进行质量控制。中国药典制剂通则中规定微生物限度的检查，虽然它能够确定药品中防腐剂的{zd1}有效xx或抑菌浓度是否合理，但不能保证制剂中所含防腐剂的上限是否合理，故它不能替代防腐剂的含量测定。因此，从临床用药的安全性来说，制剂质量标准中制订防腐剂含量测定具有重要意义。

防腐剂的应用及质控是药品研发工作中重要组成部分，应该引起足够的重视。

                              by:辅料中国