氢气生物学研究有可能获得诺贝尔奖

      这是我一年前写的，我当时提出氢的研究有可能获得诺贝尔奖，主要是基于这几点：氢的生物学作用属于意外发现，氢xx疾病的效果非常理想，氢气非常容易得到，对机体的副作用非常小，xx疾病的范围比较大。当然这些都需要更多研究来确认，特别是要在临床上获得验证。由于现在已经有很多人使用了氢气xx一些疾病，效果很明显，因此有效果的可能非常大。考虑到现在诺贝尔奖更容易给对人类贡献非常的大研究。这个方面显然符合这样的条件。不过要有一些时间等待：特别是需要有临床xx被广泛使用，并取得了显著效果。也许10年后，这个就成为现实。人类也将从这个研究获得好处。
关于氢气生物学研究的一些想法
一、过去的研究
  氢气是否可以参与高等生物化学过程一直没有引起重视。尽管氢是低等生物重要的代谢物质，有的可以产生，有的可以降解。但是氢是否参与高等生物代谢，早期的研究非常少。
   氢气具有还原性是公认的事实，由于氢的溶解度比较低，这与氧类似，但因为氧有血红蛋白可以结合，因此氧可以顺利通过呼吸大量吸收，所以一直以来，生物学家，特别是潜水医学家认为氢气是生理性惰性气体。也就是说，氢气不会与生物体内的任何物质发生反应。早期在潜水医学领域，由于存在高压呼吸氢的情况，溶解的量随分压而增加，科学家试图证明高压情况下，氢或许可以与氧在溶解状态下反应，或者与自由基发生反应，但由于实验设计问题，没有证明该反应存在。估计一方面是因为检测方法的灵敏度不够，另一方面也说明氢确实不容易与机体成分发生反应。（这个无奈的结果说明，重要的设想往往需要用好的研究方法才能实现。特别是一个新的设想，没有现成的研究模式，需要多方面考虑才不会导致失败。）
   Kayar SR, Axley MJ, Homer LD, Harabin AL.Hydrogen gas is not oxidized by mammalian tissues under hyperbaric conditions.Undersea Hyperb Med. 1994 Sep;21(3):265-75.
   不过，法国有个小组在2001年发表了一篇文章证明，呼吸高压氢气可以xx肝寄生虫感染引起的炎症反应。这个文章没有引起大家的注意，主要原因是高压氢不可能作为一般临床xx手段。只是作为一个简单的发现而已。但这个文章应该是首次证明氢确实具有xx作用，而且作者也提出反应机制。
    Gharib B, Hanna S, Abdallahi OM, Lepidi H, Gardette B, De Reggi M.Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: investigation on parasite-induced liver inflammation.C R Acad Sci III. 2001 Aug;324(8):719-24.实际上，在辐射化学领域，早就有人证明在溶液中氢可以与羟自由基直接反应。这也没有被生物学家所关注。当然细胞内的情况复杂，不一定与溶液的情况一样。
Buxton, G.V., Greenstock, C.L., Helman, W.P. & Ross, A.B. Critical review of rate constants for reactions of hydrated electrons, hydrogen atoms and hydroxyl radicals in aqueous solution. J. Phys. Chem. Ref. Data 17, 513–886 (1988).
二、氢气抗氧化作用的发现
   2007年日本学者首先报道，动物呼吸2%的氢就可以有效xx自由基，可以xxxx脑缺血再灌注损伤，并采用化学反应、细胞学手段证明，氢溶解在液体中可以选择性中和羟自由基和亚硝酸阴离子。而后两者是氧化损伤的重要介质，体内缺乏其代谢途径。随后他们又用肝缺血和心肌缺血动物模型，证明呼吸2%的氢可以xx肝和心肌缺血再灌注损伤。采用饮用饱和氢水可以xx应激引起的神经损伤和基因缺陷氧化应激动物的慢性氧化损伤。美国学者随后证明，呼吸2%的氢可以xx小肠移植引起的炎症损伤。我们的研究证明，呼吸2%的氢可以xx新生儿脑缺血缺氧损伤。随后，我们制备了饱和氢注射液，并证明该注射液对新生儿脑缺血缺氧损伤、心肌缺血再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤和小肠缺血再灌注损伤均有明显的xx作用。特别是我们的实验证明，早期xx可以明显改善新生儿脑缺血缺氧损伤晚期神经功能和学习记忆能力。这些研究说明，氢是一种理想的自由基、特别是毒性自由基的良好xx剂，具有潜在的临床应用前景。
三、关于氢气选择性抗氧化
   由于氢的溶解度比较低，按照体积计算，水中的溶解度大约1.6 ml/100ml（约0.8 mM，浓度不算太低），脂肪中的溶解度大约3.0 ml/100ml（约1.4 mM）。如此低的浓度，决定了其在溶液中的还原性比较低，因此不可能与氧气等弱氧化物质直接发生反应。但是，生物体内的活性氧种类很多，有的氧化作用弱，例如一氧化氮、过氧化氢和超氧阴离子；有的氧化作用很强，例如羟自由基和亚硝酸阴离子。氢不与氧化作用弱的活性氧直接反应，但是氢可以与氧化作用很强的活性氧，如羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应。日本的文章通过大量证据证明这种反应的存在。不过这些证据并不是在体直接证据，因此在体是否也是具有同样的选择性，值得怀疑。

一些现象也提示氢的生物学效应可能比较复杂，首先呼吸4%的氢作用低于呼吸2%，说明其生物学效应不是直线性，而是存在多种情况。最近日本的Mami小组研究发现，非常低的浓度也能取得很好效果说明氢的作用比原来想象的要强大地多。体外实验也发现，一定浓度的氢可以影响过氧化氢和超氧阴离子浓度（无统计学意义）。另外，生物体内存在大量催化氧化反应的酶，酶可以降低反应活化能，是否可催化氢与弱氧化物质发生反应，由于氢气分子量很小，穿透能力强（体内没有任何屏障），发生这类反应的可能性是很大的。另外，在低等生物，氢化酶是氢的产生和代谢的重要关键酶，在高等生物细胞内，同样存在这些酶的后代，那么这些酶是否可以发挥代谢氢的作用，或者在一定条件下发挥这样的作用，也值得深入探讨。我们初步的估计是，氢气选择性抗氧化是有条件的，或者是相对的。

因为羟自由基活性比较强，其本身选择性应该不会太好，扩散距离只有一个蛋白分子大小，当然导致这种现象的原因是细胞内能与之反应的物质太丰富了，不象水溶液的成分那样单一，见谁害谁是其特点，可以与多种还原性物质发生反应，虽然氢只能与这样活性分子反应，不能直接推论为氢可以选择性中和它，这个观点也有学者提出来，是从反应速度上看，羟自由基的反应速度是与氢反应的1000倍，除非氢浓度特别高，否则不应该有选择性。那么羟自由基的衍生产物如果也能与氢发生反应可能更有说服力，例如亚硝酸阴离子可能选择性更好一些，因为它本身活性比较弱，扩散距离大，更容易找到氢。

因此估计，氢抗氧化应该有更广泛的作用位点，用简单的化学溶液可能是日本学者研究的一个缺陷，我们可以考虑采用比较复杂的研究体系，利用细胞成分或者直接在细胞中诱导产生各种自由基，然后测定其浓度，{zh0}能采用直接测定的方法，也许能证明其真正在体的作用位点。

四、氢的生物学效应研究展望
   可以想象，日本的发现必然引起世界同行的广泛关注，在最近一段时间，采用呼吸或者饮用的手段的文献将大量出现，采用注射的文献也将可能大量出现。特别是采用注射的方法，将直接推动临床应用的探索性研究，一旦获得新药研究批准，将会有很多单位开展这个有意义的工作。
    由于氢的价格低廉，副作用小，xx疾病的范围广，一旦该xx进入临床，必然产生临床xx的巨大影响。当这{yt}实现时，日本学者将可能问鼎诺贝尔生理医学奖。如果有人在机制上取得突破，将会分享这个诺贝尔生理医学奖。
   我们在日本发表文章后，我们查找文献后发现，由于人类等高等生物大肠内存在大量可产生氢气的xx，这些氢也可以被机体所吸收，从其含量水平来看，已经达到具有抗氧化作用的浓度。因此我们提出，氢是一种内源性抗氧化物质的概念。这个思路如果被实验所证明，将也是一个重要的贡献。最近日本学者研究证明一种常用的糖尿病xx保护器官的原因就是体内氢的增加，实际上就是来自大肠的氢增加，我在08年3月的文章已经提出了这个思路，可惜我们没有人在这方面开展工作。可惜！可惜！
五、关于给xx法的考虑
   我们有几个合作老师提出，采用静脉注射的方法比腹腔注射更有意义。我的观点是，腹腔注射可能更有效。原因是，静脉注射后，气体被吸收后首先经过肺，大部分氢通过肺释放到体外，必然降低体内有效xx浓度。而采用腹腔或者肌肉等注射方法，可以更缓慢地吸收，使氢在体内维持的时间相对较长，可能效果更好。当然，如果采用静脉连续给药的话，可避免静脉注射的不足。
六、关于氢生物学效应的几个疑问
1、选择性抗氧化的问题，由于活性自由基本身的活性太大，与氢的反应似乎不应该有选择性，如何理解？
2、生物学剂量效应关系，从目前的研究看，有效剂量似乎并不是非常宽，而且体内正常值与有效浓度非常接近，就是说，存在效应可调节性，那么存在复杂生物学作用的可能性就比较大。根据最近日本的研究发现，这个担心是多余的。
3、有效xx浓度持续时间问题，因为氢是属于气体，给药后主要通过呼吸蒸发，想想xx气体的作用就可以非常清楚地意识到，体内xx浓度维持时间肯定比较短，人体持续时间不超过2小时，动物因为呼吸和循环比较快，个体体积比较小，持续时间就更短，那么为什么有那么好的效果，对急性损伤似乎好解释，对慢性损伤就很难理解。有一种可能是，体内自身的氢已经发挥重要作用，只需要补充一点就可以明显增强这个效果。怎么来证明这个，需要清楚体内氢的作用有多强。例如，人体如果呼吸2%也有效果，50 kg体内可溶解的{zd0}量，50*1000*1.6%*2%=16 ml，意思是{zd0}能溶解16 ml氢气，考虑到体液只有70%，那么{zd0}溶解大概有10 ml，维持时间大概2小时，那么如果要维持24小时，只要给人体120 ml氢就足够了。实际上，人体每天大肠可产生的氢可以达到150 ml，这个事实说明，我们人体内已经溶解了2%的氢，那么呼吸2%，几乎不会增加体内的溶解，只能补充很少一点。对动物来讲，因为挥发的比较快，可能体内浓度不足，但人体内的浓度应该比较高。呼吸的补充肯定不理想，注射或者饮用效果会更理想。
4、短时间的补充，为什么可产生持续效应？原因可能是启动了其他效应，这个被启动的作用具有持续性特点，类似于xx气体和xx的长期效应。这个效应应该与基因表达，或蛋白活性有关系。信号分子目前还缺乏证据。但干扰信号的可能性是非常大的。怎么研究？也许采用基因表达组或蛋白组或代谢组等方法可以找到兴趣分子。
因为氢在体内持续的时间很短，在人不超过3小时，动物因为呼吸循环更快，持续时间更短，所以我们可以观察氢是否具有预防疾病的作用来确定这种奇怪的现象。
5、氢气是信号分子吗？过去我一直回避这个问题，随着研究的深入，我现在认为也许是一种信号分子。我们回顾过去对信号分子的研究历史，不难发现，人类对信号的认识是逐步深入的。开始我们只知道信号分{dy}和第二，例如xx和受体结合后产生第二信号的xx，原来我们以为{dy}和第二信号是独立的。因为发现了NO的信号作用，我们开始修整过去的观点，因为NO与过去的{dy}和第二信号不一样，实际上NO本身类似于过去的第二信号作用，而且在NMDA受体后，NO就是第二信号作用。现在更多类似的情况逐渐被发现，CO和H2S也具有同样的特点，一些活性氧（如H2O2）也是这样的。氢是否也象NO一样，是一种信号。现在可以肯定的是，是一种信号分子，不过其特点与NO不同，氢是一种外源性调节信号，这类似与氧气的信号作用，只不过没有氧气的信号作用那么明显。氧气具有信号作用，不仅有受体，而且作用非常广泛。而氧气是典型的环境信号。氢的情况是怎么样？氢在体内的来源是大肠内代谢成分。从这个角度看，大肠内的其他更多成分：甲烷、氨等许多物质都有可能具有类似的情况，这些物质是否也值得我们研究？如果真是这样，这类信号就可以专门属于独立的一类信号了。环境信号：包括光线、声音、热、电、磁场、各类外环境物质都应该属于这一类信号。日本最近有人提出，氢气可以影响NADPH氧化酶，发挥信号作用，是一个非常大胆的想法。
七、氢气分子医学研究范围
作为一个研究领域，我认为应该有以下这些研究范围：
1、氢气xx疾病的效应研究，将来可开发临床xxxx；
2、氢气效应的分子机制，也许有信号作用；
3、内源性氢气的作用，保护作用，也许有不利作用，这方面可能更热。研究一些xx和食品对内源性氢气的影响，例如各类xxx、xx、食品等。也许不需要给氢，只需要通过xx来达到xx疾病的目的。将来应该有根据是否产氢对体内xx进行分类。也许一些氧化剂，通过对那些不能产生氢气的毒害作用，达到xx疾病的目的。一些能产生氢的xx，可能具有抑制炎症的作用。那么能不能用这些xx感染机体来xx疾病，例如用这些xx来感染，达到xx脓毒症、病毒感染等疾病，由于这些xx我们很容易xx，虽然看上去有些疯狂，但也许就是一种方法。