抗甲状腺xx（ATD）已经经历了60年的历史，但仍然是目前xxGraves甲亢(GD)的{sx}制剂。近年来，有关ATD的作用机理、使用原则、副作用以及xxGD的预后判断都有了更新的理念，但一些陈旧甚至错误的观点也时常出现在临床实践中，值得我们给予高度关注。

一、ATD的适应证

ATD几乎可以用于所有的GD患者。事实上，除美国之外，世界各地的医生都把ATD作为xxGD的一线xx，对孕妇、新生儿、儿童、青少年更是如此。另外，本类xx还用于GD的手术前准备，有时，放射性碘xx前也需要使用ATD事先控制甲亢，以防放射性碘xx诱发甲状腺危象。

二、ATD的合理选择

市场上两种主要的抗甲状腺xx是丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑，即他巴唑（MMI），两者效价相近而各有特色，选择PTU或者MMIxx取决于个人的偏好（表1）。但是，美国1990年的一项调查提示，美国医生选择PTU者比MMI高一倍，我国的情况也十分类似。虽然PTU比MMI早上市5年，但经历了几十年的临床使用，用这个理由似乎无法解释医生对PTU的偏好。当然，PTU比MMI最明显的优势是，前者在大剂量时可以抑制T₄向T₃转化，在较早的时间即可以减少T₃的血清含量，但这一作用除了在严重的患者或者甲状腺危象者有意义外，临床上几乎无特别价值^[1,13]。有些临床医生认为，PTU的对肝脏与血细胞的影响较小，这xx是一个错误观念。事实上，PTU比MMI更容易引起粒细胞缺乏和肝细胞损伤。由于MMI在甲状腺内聚集作用强，其xx可以更快地使患者恢复正常的甲状腺功能。另外，因为可以{yt}服一次，增加了患者的依从性，且每天需要剂量更小，副作用尤其是粒细胞缺乏发生率低于PTU。因此，大多数情况下，使用MMI更具优势。

当然，对于部分特殊的患者，如妊娠、哺乳与甲状腺危象者，PTU则是{zj0}选择。

表1  丙基硫氧嘧啶和他巴唑的特点

三、ATD的给xx式、剂量与用法

传统观点认为，他巴唑效价是PTU的10倍，对有些患者，甚至可达50倍。有资料显示，5mg MMI与50mg PTU比较，其作用增加25%。

表2 丙基硫氧嘧啶和他巴唑的用量

ATD的给xx法有三种，即（1）经典服药法：MMI 30mg/d~40mg/d，分2－4次口服，至症状缓解或甲腺xx恢复正常时减量，{zh1}以2.5mg/d~10mg/d维持xx1.5年~2年。PTU的用法同上，xx剂量为300mg/d~400mg/d，维持量为25mg/d~100mg/d（表2）；（2）小剂量一次性服药法：只适用于咪唑类ATD，因为其在甲状腺内的有效浓度可达24小时以上。方法是：MMI 15mg，每日一次顿服，然后再减量，并以2.5mg/d~5mg/d维持至1.5年~2年；（3）抑制替代xx法：整个疗程中ATD剂量不变。即MMI 30mg/d~40mg/d，或PTU 300mg/d~400mg/d分次口服，4周~8周后复查甲状腺xx，若T₃、T₄已正常，则加用L-T₄或甲状腺片，剂量为L-T₄ 125mg/日或甲状腺片60mg/d~80mg/d。此疗法可减少病人的就诊次数以及xx性甲减的发生率，为英国医生所推崇。

虽然MMI不与血浆蛋白结合，但其半衰期却长达4小时~6小时，尽管如此，此半衰期相对还是较短，因此，过去习用分次给药法。但是，MMIxxGD的疗效取决于其在甲状腺内的浓度。药效动力学研究证明，本药在甲状腺内的作用可达24小时左右，给药后3小时~6小时甲状腺内xx浓度与给药后17小时~20小时没有区别，一次口服30mg在甲状腺内可维持作用24小时～36小时。而且，甲亢者MMI的半衰期并没有变化，除非一些xx疗效欠佳者。比较MMI 15mg或30mg每日一次和10mg每日三次的疗效，发现三种用法的效果基本相同，于8周～12周内均能使甲状腺功能恢复正常。另有研究显示，每日给予一次剂量的MMI 10mg与分次给药40mg比较，效果几乎相当，6周时，10mg与40mg剂量组甲状腺xx恢复正常的比例分别为85%与92%。这就是为什么多数学者推荐MMI一次性给药法的原因。每日一次MMI 15mg既可有效地抑制甲状腺xx的生物合成，阻滞甲状腺自身抗体的产生，又具有方便、副作用小、易被患者接受等优点。

PTU血半衰期只有1小时~2小时，其有效性可以维持12小时~24小时，但甲状腺内浓度却远低于MMI，因此，临床上一般使用多次给药法。

通常情况下，使用ATD者每4周左右减药一次，每次MMI减量为5mg/d~10mg/d，PTU减50mg/d~100mg/d，减至{zd1}有效剂量时维持xx到疗程结束（表2）。

四、ATDxxGD的疗程

关于ATDxxGD的{zj0}疗程尚存在分歧。Greer等发现，每日一次服用他巴唑30mg，GD一且缓解立即停药，平均疗程4.5个月，随访29个月，GD缓解率为39%；随访54个月时．缓解率仅为23%；接近GD的自然缓解率。因此，作者认为，ATDxxGD的长期缓解并非医源性的，而是由于致病因子自发消减的结果，延长用药时间并不能提高缓解率。但是，日本学者发现，ATDxx不满１年者，GD缓解率为24％，随着疗程的延长，缓解率增高，xx5年者可达85％左右。作者还对比了xx6个月、12个月、l8个月和24个月四组患者的转归，停药后随访2年．其缓解率分别为31%、44%、75%和82%。我们的研究也得出类似的结果。也有资料显示，ATD疗程每延长1年，GD的2年缓解率就增加25％。因此，为达到减少复发的目的，ATD疗程应该在1年以上。可是，究竟以多长时间作为{zj0}疗程尚无一致性结论，一般主张为1.5年~2年。

五、ATD停药的指标

用抗甲状腺药控制症状，恢复血甲状腺xx和TSH水平所需的时间一般为1个月～2个月，但GD的xx更有赖于下丘脑一垂体一甲状腺轴和兔疫系统功能的恢复。如患者经xx后，临床症状全部消失，甲状腺肿变小，血管杂音消失，所需的xx维持量小（如 PTU 50mg/d～100mg／d），提示已经达到GD的“功能缓解”，可作为停药的重要依据。而GD的xx应以“免疫缓解”为目标，所以，有人倡导以甲状腺刺激抗体（TSAb）或TSH受体抗体（TRAb）作为停药指标，即只有TSAb或TRAb转阴时方可中止xx。目前判断ATDxxGD复发与缓解的指标甚多，大多缺乏特异性，较为公认的停药指标是：ATDxx已达18月以上，临床上没有甲状腺功能亢进的高代谢症状，甲状腺体积减小、血管杂音消失，血清T₃、T₄、TSH均正常，TSAb或TRAb阴性，ATD已是维持量。

六、应用ATD患者的观察与随访

常规的建议是，使用ATD 4周~6周后开始复查，此时，大多患者可以缓解，有些使用PTU者可能需要更长时间才能把甲状腺xx水平控制到正常水平，甚至有12周才达目标的报道。

患者对ATD的反应还取决于患者摄碘状态，低碘饮食或者生活在相对碘缺乏的区域xx效果更佳，全民食用加碘盐后，GD的控制率与缓解率都明显降低。

如果使用常规剂量ATD4周~6周不见甲状腺xx水平降低，则需要考虑增加剂量，有些患者由于依从性差或者xx抵抗，使用PTU的剂量达到了2000mg。假如患者对大剂量ATD无反应，联合使用糖皮质xx可能会达到xx目标，或者尽早施行放射性碘或手术xx。

TSH恢复比较慢，即使甲状腺xx已经正常，TSH降低可达数月之久。有些患者T₄正常甚至降低，但T₃依然很高，提示甲状腺xx合成的抑制尚不到位，这时需要增加ATD剂量，而不是减量。此类患者xx长期缓解率较低。

甲状腺功能正常后，宜每2月~3月随访一次，然后可以每6月一次。

疗程结束停药的患者，在停药后2月~3月需要复查甲状腺功能，甲亢的复发大多在停药后3月~6月，复发率各家报道不一，一般在13%~80%之间，美国患者xx1年~2年，缓解率为20%~30%，有些报道可以达到40%~50%。如果一年没有复发，以后每年都需要复查一次甲状腺功能。

对于儿童以及一些年轻患者，如果复发，可以实施第二次ATDxx。

对大多数患者而言，倘若他们不接受放射性碘或手术疗法，也可以长期使用小剂量ATD维持xx。

七、ATD的副作用

除一般的毒性作用如恶心、呕吐、xx、腹部不适等之外，ATD的主要副作用为免疫性毒性反应。其中以皮疹、发热、关节症状和粒细胞缺乏症四大类最多见。其它免疫性副作用有贫血、血小板减少症、高丙种球蛋白血症、剥脱性皮炎、动脉周围炎、肾炎 肌炎和空洞性肺浸润等。极少部分患者可出现中毒性肝炎、低凝血酶原血症或多动脉炎等（表3、表4）。

表3  抗甲状腺xx的副作用

表4  抗甲状腺xx发生副作用的几率

引起xx免疫性副作用的原因不甚精楚，可能与GD患者本身内在的免疫缺陷有关。其次，ATD及其代谢产物可作为半抗原，诱发机体产生自身抗体。实际上，出现ATD免疫性副作用的患者体内可检出胰岛素抗体、抗中性粒细胞抗体、抗粒细胞祖细胞抗体及抗高血糖素抗体等。另外，PTU的代谢产物可竞争ATP而抑制DNA合成。这种代谢产物一旦整合入DNA分子，则可引起免疫调节功能异常，产生免疫副作用。个体xx代谢酶的遗传缺陷可能是部分患者易发免疫性副作用的原因。

粒细胞缺乏（外周血中性粒细胞{jd1}计数＜0.5×10⁹/L）是甲亢xx过程中由ATD所引起的危及生命的严重并发症，通常发生在ATD最初大剂量xx的2月~3月内或再次用药的1个月~2个月内，但也可发生在服药的任何时间。ATD的免疫性副作用与其剂量、疗程和病人的年龄无直接关系。因此，目前并不主张常规检查血象。但是，有研究提示，定期检查白细胞可以发现一些尚无症状的粒细胞缺乏或明显减少的患者，故也有人提倡定期监测白细胞，若白细胞少于2.5×10⁹/L，中性粒细胞少于1.0×10⁹/L应考虑停药，如果中性粒细胞在1.0×10⁹/L~1.5×10⁹/L之间，则需要非常严密的观察。不管是否常规监测血象，都应提醒患者在用药过程中如果出现咽痛、发热、全身不适等症状应迅速到医院检查。值得注意的是，有些患者初次使用ATD没有影响白细胞数量，但甲亢复发再次用药时，可以出现粒细胞缺乏。一旦发生粒细胞缺乏应立即停用抗甲状腺xx，并禁止使用其他抗甲状腺xx，采取xx隔离措施，使用广谱xxx。与此同时，需要给予糖皮质xxxx，这对大部分患者有明确疗效。必要时，可皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF），剂量2-10μg/kg.d，白细胞恢复正常后即停用。后一xx措施可以单独或者与糖皮质xx联合使用。

值得注意的事，有些ATD诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与ATD的毒性有关，属于剂量依赖性的不良反应，患者出现骨髓抑制现象，这部分患者对糖皮质xx和集落刺激因子xx的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平。

PTU可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），多数患者无临床表现，仅部分呈ANCA相关性小血管炎，有多系统受累表现，如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾损害，多见于中青年女性。大部分患者经停用抗甲状腺xx及使用xx和免疫抑制剂xx后症状很快缓解，预后良好。极少数病人可发展为肾功能衰竭。故使用PTU前，应检查尿常规，有条件者可常规检查ANCA抗体。

八、ATD在妊娠与哺乳期的使用

MMI不与血浆蛋白结合，属脂溶性xx，可以自由通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁中。相反，PTU与血浆蛋白结合率高，且在生理PH下可以离子化，这些特性决定了xx可以在孕妇和哺乳的女性中使用。

如果患者正在接受ATDxx，血清TSH达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以考虑怀孕；假如患者为妊娠期间新诊断的GD，不比常规终止妊娠，但需要{sx}ATDxx，以有效地控制甲亢，并改善妊娠的不良结果。

怀孕期间使用ATD以PTU为{sx}，因为MMI可以引起胎儿头皮发育异常，并可导致胎儿食道或肛门闭锁。但是，这些副作用发生率极低，而且，也有关于PTU引起肛门闭锁的个案报道。因此，MMI并非孕妇所{jd1}禁忌，可以作为xx妊娠合并GD的二线用药。

妊娠期间应使用最小量的ATD，在尽可能短的时间内达到和维持血清FT₄在正常值的上限。{zd0}起始剂量MMI20mg 每日一次或一日两次口服或PTU100mg每日三次口服。用药过程中要监测甲状腺功能，及时减少xx剂量。妊娠七月后，30%的患者可以停用ATD而保持甲状腺功能正常。目前主张，GDxx初期每2周~4周检查甲状腺功能，以后延长至4周~6周。因血清FT₄达到正常后数月， TSH水平仍可能处于抑制状态，因此，TSH水平不能作为开始xx时的监测指标。

一般而言，PTU在150mg/日以下对胎儿比较安全，剂量在200mg以上可以导致胎儿甲减与甲状腺肿大。

由于合并甲状腺xx（L-T4）后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，这样可能会对胎儿造成不利影响，故妊娠期间禁止合并使用L-T4。

MMI的乳汁排泌量是PTU的4-7倍，所以，哺乳期xx甲亢，PTU应当作为{sx}，并需监测婴儿的甲状腺功能。