体外诊断产业xx厂商许可
2008年低潮之后，2009年能看到大厂商许可的增加
2008年，xx体外诊断产业厂商宣布了18项交易。我们着眼于2008年销售报告期截止的xx体外诊断制造商在2004-2008年许可活动。与2007年27项交易相比，下降了33%。在过去的5年中，那些交易相对少的年份的后一年往往有交易量显著增加。2005年和2007年，交易总数分别上涨了71%和42%。如果我们平均这两个低潮和高峰，我们得到一个大厂商每年平均2.6项交易。在这个基础上，我们可以预计2009年在交易数量上有一个明显的增加。

Becton Dickinson是2008年最活跃的或许可人
Becton Dickson在2008年最活跃，有4项许可交易，bioMerieux，Inverness，强生和Roche有3项交易紧随其后。这5个厂商的交易数量高于平均的2.6项。但是，一些公司的交易高于2004-2007年平均水平，比如Roche在这个时期每年平均交易数量为5.8。
剩下的5个体外诊断试剂大厂商宣布了1项交易或者宣布没有交易，包括Abbott，Beckman Coulter，Bayer，Bio-Rad和西门子。一些公司可能在准备迎头赶上，比如西门子已经在和LabCorp进行授权的讨论。但是其他公司可能继续低的交易数量，比如Bayer的体外诊断试剂业务非常窄，主要集中在糖尿病护理上。

Roche在2004-2008年最为活跃
Roche，Abbott和Inverness在2004-2008年最为活跃，分别有26，22，19项许可交易。Roche在2004-2008年平均每年有5.2项交易。其他7个大公司的交易数量较低，在0-14项之间。
疾病关注：肿瘤和感染病在2008年越来越受关注
2008年18个许可交易集中在肿瘤的早期检测技术上：
    Roche从DxS得到了全球销售转移性结直肠癌的突变试剂盒K-RAS的许可，并允许它在除北美和香港之外的地区销售肺癌EGFR29。Roche也获得了使用Exiqon的Universal ProbeLibrary PCR系统的公司{dj2}权利。
    Becton Dickinson与Arbor Vita签署了一项关于发展子宫颈癌生物标记物的协议。它还宣布了基于Luminex的xMAP技术的的新型生物标记物测试的发展计划。
    强生通过与CeMines和GeneSystems的许可协议，购买了早期肺癌检测技术的许可。
? Inverness从BioCurex购买了RECAF肿瘤标记物的半{dj2}全球许可，用以检测乳腺癌，前列腺癌，结肠癌和肺癌；
    bioMerieux从ProteoSys购买了Annexin 3 生物标记物的许可，来发展尿液的前列腺癌的诊断。
未来的6个交易目标是对感染疾病实现更好地检测效果和更好的成本管理：
    Beckman Coulter从西门子购买了知识产权来发展、制造和销售丙肝的定量病毒载量测试技术；
    Becton Dickinson从Accelr8购买了{dj2}许可的选择权，包括BACcel快速病原诊断平台；同时签订了一个协议使用美国Genomics的DirectLinear分析技术，来发展新的感染性疾病的分子诊断测试；
    Abbott从Luminex获得全球许可权来销售它的xTAG呼吸病毒面板（除了美国），并获得了半{dj2}美国分销权。
    bioMerieux同意在全球范围{dj2}分销Quidel的感染疾病快速点保健诊断试剂QuickVue，除了美国，日本和斯堪的纳维亚。BioMerieux也同意结合FIND发展感染疾病诊断技术。
2008年，其他受大厂商关注的疾病领域包括心血管疾病和糖尿病。
合作焦点：较小的体外诊断试剂xx提供了大部分许可的创新
2008年，大厂商的18个交易中的16个都来自中小型体外诊断试剂厂商，包括DxS（英国曼彻斯特），Arbor Vita（美国桑尼维尔）和BioCurex（加拿大里士满），分别和Roche，Becton Dickinson和Inverness交易。
个性化医学焦点：2008年许可的四个测试被分类到护理诊断
2008年，18个许可交易中至少有4个是针对个性化医学的。有四个交易为护理诊断-测试类，这么说可能更合理客观。另外，其他多数交易潜在地符合个性化医学的范畴。
下文两个部分中，我们重点分析护理诊断和诊断业与制药业的衔接。
2008年发布的xx体外诊断试剂厂商许可交易

生物标记物和xx护理诊断
xx批准机构，包括FDA和EMIEA，都鼓励在xx研发和xx决定中，生物标记物和诊断试剂的使用。相关指导已经形成多份表格，包括2004年3月发表的《FDA关键路径计划》中的白皮书《Innovation-Stagnation》，《Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products》，FDA发表在2005年4月的《Drug-Diagnostic Co-Development Concept Paper》和关于基因测试的行业系列参与和管理与管理决定制定。更明确的是，FDA和EMIEA要求执行某些xx之前，先进行生物标记物测试。
FDA认可的基因组生物标记
FDA最近开始报道它认为有效实现临床指导的基因组生物标记，并制成一个表格。这些生物标记物能帮助区分有反应病人和无反应病人群，这样可以帮助估计xx的有效性，避免毒性，并调整xx剂量。FDA已决定把这个表格当作参考提供，并根据过去十年这些xx的基因药理学信息每个季度更新。现在FDA认证xx的大约10%包含了基因药理学信息。
有效生物标记物
在2005年3月的文章《Guidance for Industry: Pharmacogenomic Data Submissions》中，FDA提供了下列定义。
生物标记物
生物标记物是一种正常生物过程、致病过程，或者xx的xx反应的客观测量和评估指示物。
有效生物标记物
有效生物标记物是在分析测试系统中具有良好表现特性的生物标记物，这个系统要有科学的框架或证据实物，来阐述生理、病理、药理，或者测试结果的临床意义。生物标记物的分类是要结合具体情况的。同样，生物标记物的评价也要结合具体情况，同时评价的标准随着生物标记物的使用场合而改变。临床实用工具（比如预测毒性、有效性和剂量）和流行病学/人口数据的使用可以用来确定具体的实际情况和评估的必要标准。
截止2009年3月20日，FDA在网站上报告了28种有效的基因组生物标记物，包括一些适用于多种指示现象的生物标记物，这些生物标记物有不同的测试要求，与几种xx肿瘤xx的xx有关。生物标记物应用最广泛的疾病领域是肿瘤，包含12例，其次是感染性疾病，为5例。神经系统疾病和心血管疾病有4例，其他3个疾病领域各有一个生物标记物——风湿性疾病、贫血和免疫抑制。更多的肿瘤标记物能反映这一疾病的基因原因的相对重要性，以及相对多的研究项目集中在此。
FDA表明，它希望鼓励生物标记物和诊断试剂在xx开发和xx的应用。但是，很显然，FDA有效基因组生物标记物目录只是这个进程的开始。在28个生物标记物中，只有4种是在护理xx使用前“被要求”测试。对于剩下的24种生物标记物，都仅仅是“推荐”或者“参考”。

2009年春季FDA生物标记物测试要求

四种被要求在决定xx使用前测试的生物标记物：

 对于每一个生物标记物，不同的公司可能有不同的分析测试方法。这突出了监管复杂性的其他方面，生物标记物对于相同的临床决定有不同的分析方法，使得对于研发和临床使用的监管途径也要不同。美国市场认可的不同途径包括：根据诊断设备风险分类的售前许可（PMA）或上市前通知（510（k））的FDA许可；体外诊断试剂多元指数分析（体外诊断试剂MIAs）的FDA许可；或者实验室开发测试（LDTs）的CLIA实验室认证过程。
这么多样的监管途径有优点也有缺点，但是随着2008年12月5日Genetech的公民请愿书递交FDA，我们希望未来几个月找到解决方法。在这份请愿书里，Genetech请求FDA要求“所有用于化学和生物制药的体外诊断试剂测试必须使用相同的科学和监管标准”。
EMEA认证xx的生物标记物测试
EMEA关于生物标记物测试要求的通报比FDA不透明，但是也不应该被忽视。比如，欧洲在对Amgen的Vectibix的生物标记物测试上扮演着关键的角色，而且它有更多xx需要生物标记物测试。
美国和欧洲对于Vectibix监管的回顾
    2006年9月，FDA批准Vectibix对于xxEGFR表达的转移性大肠癌（mCRC）的加速认证；
    2007年5月，EMEA人类医药产品委员会（CHMP）建议xxVectibix认证；
    大量研究发现Vectibix在K-Ras突变下不起作用；
    对三个实验的分析显示K-Ras突变和原始型大肠癌患者在xx有效性方面有明显差异；
    2007年11月，CHMP建议认证建立在“选择可能受益于Vectibix单一疗法的mCRC病人，并允许医生根据不同的病人制定{zh0}的xx方法……”；
    2007年12月，EMEA通过Vectibix的认证“……使用EGFR表达的mCRC非突变K-Ras的单一疗法病人……”；
    2008年6月，CHMP建议只有当mCRC病人为原始K-Ras，才使用Erbitux；
    美国医生开始普遍使用K-Ras基因测试；
    2008年12月，FDA肿瘤xx顾问委员会召开会议，讨论哪一种回顾性分析是适合的，包括：
- 充足、良好开展和可控的对照实验；
- 在大批随机志愿者中，具有确定K-Ras状态的大样本；
- 一个表现可接受的分析测试方法；
- 一个可接受预先制定的分析计划。
    2009年5月，美国标签不再包含K-Ras测试。
正如FDA一样，EMEA认证通过的xx池包含了越来越多的遗传学生物标记物相关xx目录——超过100个EMEA认证的xx有这样的标签。同时，欧洲有类似的通过诊断测试要求来分类认证xx的实践。例子有：

EMEA代表报告说，如下表显示，至少11种xx需要生物标记物测试。EMEA的测试要求和FDA不同，因为它从有生物标记物测试要求的xx开始，而不是从需要测试的生物标记物开始：

通过Critical Path Institue的国际合作
在2008年春季，FDA和EMEA联合认证了一个新的肾脏损害生物标记物测试——在xx开发上的毒理学关键组成部分。
事件背后的故事给了一个制药业在重磅xx时代的结束、诊断驱动的个性化医学新时代的到来时，如何适应新经济现实的方法。
问题是，过去对于肾脏损伤的尿液标记物只能在70%的肾功能失去后才能起到作用。
该方案涉及到16个{lx1}的制药公司，并通过一个独立第三方交换毒理学数据。23个潜在的生物标记物被确定，并通过所有公司的内部数据库交叉验证。这些标记物中的7个有足够的数据来提交监管部门的批准证明。
在2007年7月，{dy}次FDA和EMEA的联合提交完成。这也是FDA自愿提交数据库进程（VSDX）下的{dy}次提交，也是{dy}次和日本监管者面对面的三方会议（美国-欧盟-日本）。
Critical Path Institute（C-Path）作为独立第三方，是关键因素。它在监管者和被监管者之间处于一个中立的地位。C-Path是一个值得信赖的第三方，药厂愿意和它分享机密数据，FDA也信任它。
C-Path是独立、非盈利的组织，成立于2005年，由亚利桑那大学和FDA建立。C-Path的一个目标是发展促进个性化医药的工具，包括确定生物标记物和相关符合FDA认证的xx研发方法。
我们期待通过临床医生们的咨询和推动，在不同监管者之间建立更好的协调关系，并使得一个国家的做法能推动其他国家xx标签的实践。
（未完，待续）