一、钙拮抗剂的发展

钙拮抗剂（calcium antagonist）是选择性地阻滞钙离子经钙通道进入细胞内，从而使细胞内钙离子浓度降低的一类xx。从作用机制上来看，应称作钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB），早在上世纪60年代就发现，具有钙通道拮抗作用的xx主要是阻滞心肌钙依赖性的兴奋-收缩偶联．此后发现钙离子拮抗剂能在离子通道水平选择性阻滞钙离子进入平滑肌细胞内，从而减少细胞内的钙离子浓度，选择性扩张小动脉并影响平滑肌细胞的功能。它是一种重要的心血管xxxx，现已被广泛用于xx心绞痛、高血压、心律失常等心血管疾病。目前用于高血压xx的钙离子拮抗剂均以长效、副作用低、服用方便且能24h覆盖而广泛的用于临床。如氨氯地平、非洛地平缓释剂、硝苯地平控释剂及拉西地平等则是这一类降压效果较好的长效钙离子拮抗剂。

二、L通道的钙拮抗剂的分类

随着钙拮抗剂新品种的不断涌现，目前临床所应用的钙拮抗剂主要为作用于L型钙通道的。根据结构可分为双氢吡啶与非双氢吡啶两大类。根据xx受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点等决定的临床作用，分为{dy}代，第二代和第三代。

根据此分类，{dy}代钙拮抗剂均为短效。特点是：

①量效关系难以预测。这是因为生物利用度低，波动大，造成个体内和个体间的xx血浆浓度波动大。

②由于快速的血管扩张和交感神经系统xx引起反射性心动过速、心悸和xx，尤其以硝苯地平最为明显，这是因为此药的达峰时间较短（1h）。

③作用持续时间短。半衰期短、xx率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护。

④血管选择性差，如维拉帕米和地尔硫卓具有明显心脏作用，包括负性变时、负性传导和负性变力作用。

{dy}代钙拮抗剂对充血性心力衰竭都有不利影响，使预后恶化。

第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高。IIa类与{dy}代钙拮抗剂相比，血管扩张所致的副作用减少减轻，因为它们的血浓度达峰时间延长，起效较慢。它们的半衰期延长，作用持续的时间延长。IIb类的血管选择性提高，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，谷峰血浆浓度波动较大。作为第三代钙拮抗剂的主导xx是氨氯地平，其xx的口服后生物利用度高（64%），稳态后谷峰血浆浓度波动小，血浆半衰期长达35-50h，无需缓释剂型。它在钙通道复合结构上，在结合部位有高度特异性的亲和力。这种受体结合的特性使氨氯地平的作用起始缓慢，消失也慢。因此目前我们临床上使用的钙离子拮抗剂一般是指长效的制剂。

三、从国际高血压xx指南看钙离子拮抗剂在高血压xx中的应用

1995年及1998年美国两次掀起钙离子拮抗剂风波，提出高剂量及短效的钙离子拮抗剂可能增加心肌梗死的危险，并可能增加高血压癌症发生率及胃肠道出血的危险性。对此近些年在全球范围内开展了一系列有关钙离子拮抗剂的高血压循证医学临床试验，从降压达标、中间终点及终末终点多方面全面评价CCB的临床应用作用（HOT STUDY，INSIGHT STUDY，STOP 2 STUDY，NORDIL STUDY与ALLHAT STUDY）。根据这一系列临床试验的证据，出台了新的美国高血压指南（JNC7）及欧洲高血压指南（ESC/ESH 2003），在这些新的指南中均重申了钙离子拮抗剂在高血压xx中的作用及地位。欧洲高血压指南出自于欧洲的专业学会团体，从学术的研究领域指南探讨了钙离子拮抗剂在高血压xx中的作用，指出了钙离子拮抗剂的明确适应证为：老年高血压患者、单纯收缩期高血压患者、高血压有心绞痛患者、外周血管病患者、颈动脉粥样硬化及高血压伴妊娠的患者。指南中无强制性适应证及禁忌证，而可能的禁忌证为：快速心律失常及充血性心力衰竭。从而为钙离子拮抗剂在高血压中提供了广阔的xx空间。在2003年新公布的美国高血压指南中钙离子拮抗剂在无强制性适应证中的1级高血压单独用药和2级高血压的合并用药中均有其重要的应用地位，但在强制性适应证6项中仅有2项（冠心病高危患者及高血压伴糖尿病）适用于钙离子拮抗剂xx。对此国内学者产生了不同的反响及看法，一些学者从强制性适应证的数量较少而片面地认为钙离子拮抗剂的应用应受到限制。事实上钙离子拮抗剂在高血压的应用己从两个指南确定的适应证及强制性适应证中得到了充分的扩展，具体表现在如下方面。

（1）结束了钙离子拮抗剂的争论风波，确定了钙离子拮抗剂长期xx高血压的安全性。由于CCB在高血压xx中的风波，近5—8年中全球许多学者（尤其美国学者）对钙离子拮抗剂长期应用提出质疑及顾虑，长达6年的ALLHAT试验的结果得出这样的结论，即：钙离子拮抗剂在长期的高血压xx中与其他xx相比未增加心肌梗死的死亡，也未增加肿瘤及消化道出血的风险。并在近期美国公布的JNC7中作为冠心病高危险人群中的强制性适应证的xx。

（2）确定了钙离子拮抗剂在糖尿病xx中的地位。长期以来钙离子拮抗剂由于其对肾脏血流动力学的不利影响（扩张入球小动脉），因此在糖尿病肾病的应用中受到限制。然而在长达4-6年的INSIGHT STUDY，及ALLHAT STUDY的2项有CCBxx的大型临床试验研究中发现，钙离子拮抗剂在长期xx高血压的过程中有极低的新发血糖增高的概率，在高血压糖尿病的亚组中血糖增高的比例及发生肾脏损害加重的比率明显低于xx剂组，从而证实了钙离子拮抗剂在降压中不影响糖代谢、脂代谢，是继ACEI及ARB以后的较好降压xx。在长期的降压试验中还发现钙离子拮抗剂与ACEI及xx剂一样在高血压及高血压伴糖尿病的亚组患者中长期xx能够明显降低心血管的死亡率。因此美国JNC7的高血压指南中将钙离子拮抗剂{dy}次列为糖尿病的强制性适应证中，从而扩展了钙离子拮抗剂xx高血压的范围。

（3）提出钙离子拮抗剂在降压的同时还有一定的器官保护作用。在2003年的欧洲高血压指南中指出，抗高血压xx的获益并非来源于所用的降压xx，而主要是取决于血压降低本身，但亦有证据表明，不同类别的抗高血压xx具有特别的临床益处。提出钙离子拮抗剂降压以外还有抗动脉硬化效果。欧洲高血压指南将颈动脉内膜中层厚度≥0.9 mm作为动脉硬化的靶器官损坏的标志，而钙离子拮抗剂在既往进行的5个（INSIGHT，ELSA，PREVENT，VHAS，MIDAS）大型临床试验中证明，与其他降压xx相比在降压达标效果一致的情况下有{zh0}的逆转颈动脉内膜中层厚度作用，为钙离子拮抗剂抗动脉硬化效果提供了明确的证据。

（4）证明了钙离子拮抗剂更适用于老年收缩期高血压患者的xx。老年收缩期高血压是最多见的一种高血压类型，这类高血压患者多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低特点，有较高的脑卒中的风险，临床上使用钙离子拮抗剂降压效果较好。欧洲高血压指南根据近年来的循证医学证据（STOP 2，ALLHAT，HOT，INSIGHT）提出，这类患者最适用于钙离子拮抗剂xx，同时在降低事件的发生方面会带来更多的益处。

四、钙离子拮抗剂在高血压脑卒中一级预防中的作用

中国高血压的发病及死亡在心脑血管疾病中均占{dy}位，从SYST-CHINA及SYST-EUR的临床试验中发现，在中国的高血压患者中脑卒中的发生是心肌梗死发生的4-8倍，而中国高血压患者使用钙离子拮抗剂xx（SYST-CHINA及SYST-EUR）可以使致死性卒中的风险降低55%-44%，使卒中后脑痴呆的风险下降50%。高血压的波动性及变异性是导致脑卒中的重要原因之一，夜间负荷增高性血压（非勺型）及凌晨高血压状态也是脑卒中可能的原因，作为长效钙离子拮抗剂有较高的谷／峰比值（硝苯地平控释片），较好的血管选择性（非洛地平缓释片）EI及较平稳控制血压（氨氯地平）的特点。从而提供了降压同时减少脑卒中发生的可能。NORDIL临床试验的结果提示，地尔硫卓缓释胶囊在与活性对照xxβ-受体阻滞剂对比xx中血压同等达标，但地尔硫卓缓释胶囊显著降低脑卒中风险20%（P＜0.05），ALLHAT临床试验显示氨氯地平在高血压高危患者长期达标xx中与xx剂比较降低脑卒中的风险7%，与ACEI（如赖诺普利）比较脑卒中的风险降低了22%（P＜0.05）。在高血压发生脑卒中的血压类型中流行病学的数据提示，单纯收缩期高血压要比混合性高血压及低压增高性高血压更容易发生脑卒中，从交叉试验的研究发现在对单纯收缩期高血压患者分别使用ACEI、β-受体阻滞剂、xx剂及CCB后，xxx降低这种单纯性收缩期高血压的xx是CCB，从而为CCB在脑卒中的一级预防提供了xx空间。

新近公布的国际高血压xx指南为中国高血压的防治提供了新的信息，中国高血压的高发病、高致残及高死亡状况，使高血压控制率受到了极大的挑战，结合中国老年高血压患者有较高的单纯收缩期高血压比例、有高盐饮食的习惯特点，在对这类高血压患者的xx中钙离子拮抗剂不乏是一类好药。然而钙离子拮抗剂xx的单药有效是有限的（35%-50%），增加剂量则可增加疗效（提高到50%-75%），但增加剂量也增加副作用（xx、踝部水肿）。因此，建议采用欧洲高血压指南中钙离子拮抗剂常规剂量合并用药的方法。合理有效的联合用药，才能有效的控制血压，降低心脑血管事件的发生及死亡率。