我国自 1982 年起试行药品生产管理规范，至 1988 年公布了“药品生产质量管理规范”即 GMP 通过 GMP 的执行对提高药品质量起到了良好作用，同时又积累了大量的经验,1992 年国家又发布了 GMP 1992 修订版。随着药品质量要求进一步提高，和国际交流不断密切，我国又于1998 年出了 GMP 1998 修订版。如果说从 1988 版到1992 版再到 1998 版是 GMP 逐步完善和由国家规范向国际规范靠拢的过程，那么，从 1998 年以来我国改革开放高速发展，尤其是加入 WTO 后，进出口贸易增加，形势发展表明向国际规范靠拢已经不够了，应该是考虑与国际规范接轨的问题了。所以近年来国家有关部门考虑对 GMP1998 版进行修订，出了几个讨论稿（本文称 GMP 2008 讨论稿）。

1 我国 GMP 修订后药品生产厂房面临的问题

就 GMP 2008 讨论稿条目来看，这次改动较之以前的GMP 修订版是大动作的。我们从表 1 的比较中一目了然。

因此，我国这次对 GMP 的改动之大，修订讨论过程之长都是空前的，而且自 2007 年 4 月 18 日公布讨论稿后，至今尚未公布执行。业内人士估计 2009 年执行的可能性也不大。这是因为我国至今尚处在社会主义初级阶段，还是一个发展中国家，与发达国家相比，人均 GDP 相差甚远，生活水平、医疗水平、环境状态的差距也较大，现在与国际
接轨是有困难的。接轨不能离开我国实际情况，要十分慎重。但发展民生，又是大势所趋，执行 2008 版 GMP 势在必行，也许不会迟于 2010 年。那么，作为药品生产单位，就会面对以下严重问题：①新建厂房时，该厂房预计在 2010年以后投产，应按什么标准设计建造；②扩建新的生产线或生产线大修时，如何为新标准实施留足余地；③一旦新规范实行，原有生产线将如何改造。

本文仅就生物制品生产角度讨论以上问题，主要放在硬件方面，重点是厂房。因为厂房是基础，改造起来最为困难。

2 对 GMP 讨论稿中洁净厂房的相关分析

2.1 我国 GMP 对洁净厂房洁净级别的认识和提高生物制品的大部分最终产品不能进行xx操作，生产必须在洁净环境中进行，各个操作必需在一定洁净级别的环境中进行。1992 版 GMP 对洁净厂房的空气尘粒数、活微生物数和换气次数作了规定（表 2）。

表 2 1992 版 GMP 洁净级别对应空气尘粒数、活微生物数和换气次数的规定

1998 版 GMP 未作改变，只是取消了换气次数一项。因为洁净级别是工艺过程所产生的尘粒数和通过空气净化系统所减少的尘粒数的平衡状态。洁净级别由测量单位体积的尘粒数决定。换气次数是获得洁净级别的手段，而且对于不同的制药行业，尘粒产生的数量、人工干预程度都有很大的差别。相同的换气次数并不获得相同的洁净程度。所以1992 版在换气次数一栏内，如万级规定了 20 次/h 以上，作出“以上”的规定是xx必要的。对于生物制品行业，经过多年的实践，得到了一个洁净级别和换气次数的关系（相邻不同级别洁净区压差取 5 帕）（表 3）。

表 3 生物制品洁净厂房洁净级别与换气次数的关系

具备这样指标设计建造的空气净化系统的洁净厂房，都能够达到 GMP 规定的洁净级别。但是洁净级别的测量（或验证）都是在静态情况下进行的，GMP 1998 版附录载明：“洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况”。{zx1}的药品 GMP 认证检查评定标准（即xx的 259条）第 37 项，也明白规定是静态的：“洁净室（区）的空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数，浮游菌数或沉降菌数应符合规定”。动态条件下的洁净状况只供“定期监控”。

静态状态下测得的数据一般是指厂房内工艺设备在运转（或停机），物料没有足额投放（或空转），操作人员未足额在场（或无人）状态下测定的洁净度数据。这个数据是减少（或排除）了尘埃粒子产生的两个最重要的源头——工艺过程物料和设备产生的尘粒和在洁净室内活动的操作人员所产生的大量尘粒，空气净化系统在正常运转的情况下测试得到的，当然与实际工作的动态情况相差甚远。制品是在动态情况下生产出来的，污染也是动态情况下发生的，而不理会 GMP 验证是在静态下做出的。这无疑给 GMP 保证制品的质量的作用打了折扣。

GMP 2008 版注意到了这个问题，提出空调净化系统应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况而设定，而且应通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）以始终保证符合预定质量标准。GMP2008 版在这点上是与欧盟及世界卫生组织 WHO 的 GMP接轨了。

2.2 欧盟和 WHO 的 GMP 对洁净厂房级别要求与规定

欧盟 GMP 在对无菌药品的生产附录中要求：每一步的生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。

欧盟 GMP 对无菌药品生产所需的洁净区一般分为4 个级别：①A 级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36 ~0.54 m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。如在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速；② B 级：指无菌配制和灌装 A 级区所处的背景区域；③C 级和 D 级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。

欧盟 GMP 还区分了动态与静态洁净级别，如表 4 的分级（WHO GMP 的分级与此表类似）：

表 4 欧盟 GMP 对各洁净级别{zd0}允许的空气尘埃粒子浓度

粒子浓度" src="http://www.crwiki.com/wp-content/uploads/2009/04/41.jpg" width="500" height="188" /> 

相应地，对于生物制品各个典型生产步骤的洁净度要求也做出了规定（表 5、6）。相比旧标准对不能最终xx的生物制品的敞口操作都是在万级背景上百级层流保护下进行的情况，要求提高了很多。为了达到这样的洁净程度，WHO 提供了疫苗生产相应空气净化系统的换气次数（相邻洁净室压差 10 帕 ~15 帕）（表 7）。

我们不妨再把习惯的洁净室换气次数参数（表 8）作一对照，可见差别是几倍到几十倍。

仅就洁净度这一点，可以料想到立即推行新的 GMP版本存在着多么巨大的困难。我们必须站在推行旧版本GMP 多年的基础之上，不能脱离了中国发展水平的实际，但又不可回避地要迅速地与国际水平接轨。这也许就是2008 版 GMP 推出慎重再慎重的原因。

3、对应新版 GMP 建设洁净厂房的设想

生物制品乃生命制品，质量必须得到充分的保证。我国GMP 的修订带来了洁净厂房等一系列重大变革，使具有特殊要求的药品质量能够得到保证。积极应对新版 GMP，保障人民的身体健康是制药企业的职责，我们的具体设想如下：

⑴鉴于无菌生产的生物制品质量要求高洁净度的生产环境，所以，新建厂房应该建造 A 级洁净区。尽管对此，我们在设计、安装、运行和管理方面都缺乏经验，我们习惯于顶送侧回的送回风方式，但当换气次数大幅度提高以后，就不能不采用顶送底回即地面格栅回风的方式。这不仅在厂房结构上改变了，管理上也要面对地格栅清洁xx等一系列管理问题。
⑵获得高洁净度环境，减少尘粒的产生也是一种有效的手段。尘粒主要由外界渗漏进入和物料处理时发生，以及操作人员产生和带入，对于生物制品生产人员产生和带入是最为主要的。有专门统计见表 9。

因此减少操作人员人数及降低人员活动频度是十分重要的，为此关键工序应选用高可靠的、高性能的设备，如灌装、加塞等设备应该可靠而不要求人工干预，冻干机的自动压塞
功能应良好等，同时严格维持相邻不同等级洁净区压差10 帕、洁净区与非洁净区的压差为 15 帕，以减少尘埃粒子的渗入。尽可能减少尘埃粒子的产生是以最少换气次数达到高等级洁净度最经济的方法。
⑶根据中国国情，比较现实的方案可能是 B 级背景下，加层流罩作局部保护以获得 A 级洁净区。
⑷对于大多数现有的生产线，将万级空气净化系统加以改造，尽可能将换气次数提高到 60 次左右。采取加大压差（由原来的 5 帕增至 10 帕），将人员减至最少等综合措施后，努力争取加装层流罩自净器以达到相应级别的静态和动态的测试指标。应该指出，层流罩提供层流保护能获得较高洁净度的局部环境，但层流保护只能阻碍尘粒向保护区域渗入，而不能阻止尘粒扩散，更无助于降低洁净区的尘粒浓度，而且恰恰是相反。所以这是权宜之计，只有通过长期的大量的实践活动，才能最终获得相对各个具体的生产线最经济、有效、安全的现实的换气次数数据。
⑸由于换气次数大幅度提高，应对各个不同等级洁净区安装各自独立的空气净化系统，以便于设定各自的新风比，有效地节约能源和延长高效过滤器的寿命。