【摘要】 Avastin是{dy}个被美国FDA批准的通过抑制血管生成发挥xx作用的新药，是现行几种抗血管生成制剂之一，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成,近年研究表明，该药在xx眼部新生血管性以及渗出性病变中疗效显著，而且价格便宜，应用前景十分广阔。
【关键词】 眼部新生血管 0引言 Avastin (即Bevacizumab)是人源化的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)重组鼠单克隆抗体，是近年来出现的新型血管生成靶向xxxx。Avastin于2004 02通过美国食品与xx管理局(food and drug administration，FDA)认证，成为{sg}批准上市的VEGF抑制剂，用于转移性结直肠癌的xx[1]。由于该药具有抑制VEGF的作用，自从2005 05起一些眼科专家开始尝试将其应用于CNV相关疾病的xx，但Avastin在眼科疾病中的应用尚未被认证，所以缺乏Avastinxx眼部疾病的系统性观察和报道。本文就Avastin在眼科的基础研究和临床应用研究进展作一综述。 1 Avastin的结构特性和药理作用 生理状况下血管生成促进因子和血管生成抑制因子之间维持平衡，新生血管的形成归因于此平衡的破坏，其中VEGF是重要的始动因素[2]。VEGF通过结合血管内皮细胞(vascular endothelial cell，VEC)高特异性酪氨酸激酶受体，包括fms样酪氨酸激酶受体(Flt 1)和胎肝激酶 1受体(Flk 1)/激酶插入结构域受体(KDR)，使磷脂酶C 等蛋白磷酸化，形成甘油二酯(DAG)，活化蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，从而诱导VEC生长，增加血管通透性。VEGF亦可诱导纤溶酶原xx物(plaminogen activator，PA)以及基质金属蛋白酶(matrix metallopr0teinase，MMPs)，共同促进局部的细胞基质降解，为VEC迁移提供条件，故VEGF在新生血管的形成中发挥重要作用。Avastin是全长的VEGF单克隆抗体，分子量约149kDa，由约93％的人类IgG和7％的鼠源性抗体组成基本序列，与VEGF有两个结合位点，能结合和阻断所有VEGF的异构体。其抗新生血管的主要机制为阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGFR1和VEGFR2受体结合，使内源化VEGF的生物活性失效，抑制内皮细胞有丝分裂，减少血管通透性，从而阻断新生血管的形成。 Avastin为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值6.2的无菌液体。市售有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4mL和16mL(25mg/mL)，不含防腐剂，以一次性小瓶包装。100mg的产品组成是：240mgα 海藻糖二水化合物，23.2mg磷酸钠，4.8mg磷酸钠(二碱，无水)，1.6mg吐温20和注射用水。Avastin应保存在2℃～8℃的冰箱中，避光保存于原包装纸箱中直到使用。 2 Avastin在眼内的xx代谢动力学和xx毒性研究 Avastin在眼科的给xx式有静脉给药和玻璃体腔内注射(IVB)两种。静脉给药按5mg/kg，每隔两周重复用药；由于玻璃体腔内xx代谢动力学研究的局限，注射剂量基于动物实验研究，多为经验性用药，目前为1～1.25mg(0.04～0.05mL)，每隔4～6wk重复注射。大鼠体内静脉注射的xx代谢动力学研究表明，Avastin的{zd0}血药浓度为24.7μg/mL，血浆xx率8.97mL/(d·kg)，半衰期约8.68d，xx曲线下面积120(d·μg)/mL。静脉用药后，Avastin在猴子体内的终末半衰期约需21d，而兔眼注射1.25mg后血浆峰浓度持续了6d，为3000ng/mL，血清半衰期为6.9d,表明Avastin的玻璃体内注射会引起血清浓度的升高，且持续时间较长[3]。 3 Avastin在眼部疾病中应用的研究 3.1角膜新生血管 近来研究表明，在角膜新生血管的形成过程中，有多种生物活性因子参与，而VEGF是主要成员之一。而在对一些角膜新生血管患者行结膜囊下注射Avastin 2.5mg并进行随访的过程中发现，大部分患者的角膜新生血管明显减少，少数患者部分消退，且均未出现任何并发症[5]。另有研究发现Avastin具有潜在抑制角膜新生血管化，使角膜恢复透明以及轻度的xx作用。 3.2虹膜新生血管 Avastin能有效降低血管的渗透性,减少新生血管的活动，对虹膜新生血管具有一定的消退作用，能辅助控制眼压，可xx因缺血性眼病引起的新生血管性青光眼。Iliev等[6]应用Avastin对6名因CRVO引起的新生血管性青光眼患者行IVBxx，部分眼压较高者联合睫状体光凝，效果良好，术后患者眼胀痛等症状减轻直至消失，检查可见虹膜和房角的新生血管逐渐消退，眼压降至正常，控制在16.8±3.5mmHg，视力也有部分提高，均无不良反应发生。另有1例CRVO导致新生血管性青光眼的患者，经睫状体光凝术和全视网膜光凝术xx都不能控制眼压，应用Avastin1mg IVBxx，2d后患者主诉眼部胀痛明显减轻，测量眼压也有所下降。 3.3视网膜新生血管 3.3.1糖尿病视网膜病变引起的视网膜新生血管 研究表明，在玻璃体腔内注射Avastin短期内可使增殖性糖尿病视网膜病变继发玻璃体积血患者的视力改善，积血快速吸收，减少活动性新生血管复发频率及病情的严重程度，降低出现牵引性视网膜脱离的危险。Davidorf等[7]对糖尿病视网膜病变患者行Avastin玻璃体腔内注射xx，使视网膜新生血管迅速消退，渗漏明显减少。2例糖尿病视网膜病变伴玻璃体出血的患者接受玻璃体腔内注射Avastinxx1wk后，玻璃体出血部分消退，新生血管显著消退，视力有所提高，1mo后其中一位患者由于视盘血管渗漏而再次注射，3mo后另一患者因视网膜新生血管再灌注而重新注射，且二人均未出现明显的眼部和全身副作用。 3.3.2视网膜中央静脉阻塞 视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)引起的视网膜新生血管疾病。Iturralde等[8]对15例伴发视网膜新生血管的CRVO患者行玻璃体内注射Avastinxx，每只眼的注射剂量均为1.25mg，共进行了3次注射xx，术后发现患眼的视网膜新生血管明显消退，且3mo内平均中央视网膜厚度（central foveal thickness，CFT）显著降低，{zj0}矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)显著提高，没有短期安全性问题。 3.3.3镰状细胞性视网膜病变引起的视网膜新生血管 3.4脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV) 3.4.1 AMD伴发的CNV Rosenfld等[9]报道了采用玻璃体腔内注射AvastinxxCNV/AMD，每次注射剂量为1.25mg，结果注射后CFT明显减低，注射2mo后平均视力由0.1提高到0.25，没有发现明显的眼内并发症,他们的研究还表明Avastin对轻微典型型、隐匿型和典型为主型CNV短期应用均有效，没有明显的安全性问题。一项对102名轻微典型型和隐匿型CNV/AMD患者的前瞻性研究表明，注药后患者平均BCVA提高1.29行，中心凹视网膜厚度平均减少56μm。一项称为IVANA 的临床试验对79名湿性AMD患者每月进行一次玻璃体内注射Avastin 1.25mg，直至症状改善后停药，再观察15wk发现患者视力有所提高(P<0.01)，OCT显示视网膜厚度变薄，多数患者CNV区荧光渗漏减少，未出现明显的眼部或全身性副作用。 3.4.2病理性近视伴发的CNV 病理性近视(pathologic myopia，PM)引起的CNV可以造成患者视力严重丧失，一旦CNV开始出现，提示视力预后不良。Nguyen等[10]对2例PM伴发的CNV患者在其他xx方法无效的情况下选择静脉滴Avastin，1wk后患者视力改善，OCT检查中央视网膜厚度减小，视网膜下液或出血逐渐吸收，xx效果显著，且对xx的耐受性良好，未发生副作用。 3.4.3其他疾病伴发的CNV Spaide等[11]分别对血管样条纹伴CNV患者及视乳头旁CNV患者进行玻璃体腔内注射Avastinxx后BCVA显著提高，浆液性脱离几乎xx吸收，CNV未见明显渗漏。 3.5黄斑水肿 3.5.1白内障术后黄斑囊样水肿 3.5.2 CRVO引起的黄斑水肿 1例CRVO患者在接受玻璃体内注射1.0mg的Avastin后1wk，视力明显提高，OCT观察黄斑水肿消失，4wk时效果稳定。Jaissle等[12]对CRVO的患者接受Avastin IVB 1.25mg后3mo进行统计发现，93%的患者提高了1行及以上视力，27%的患者提高了4行及以上视力，后极部视网膜厚度显著降低。 3.5.3糖尿病伴发的黄斑水肿 3.6其他 3.6.1视网膜血管瘤 1例视网膜xxxx瘤的患者，PDT以及玻璃体内注射曲安奈德均无明显疗效，von Buelow等给予患者Avastin(6mg/kg)全身用药xx，每2wk 1次共6次，xx结束后第4wk，查见液体渗出明显减少，肿瘤活动明显减退[14]。 3.6.2放射性视神经病变 1例放射性视神经病变患者，视力下降明显，Finger应用Avastin IVB 1.25mg后，患者视盘出血减少，1wk内视力从20/32提高至20/20，随访3～6mo后，视盘出血xx吸收且边界清晰[15]。 3.6.3早产儿视网膜病变 早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP) 1例后极部急进性ROP患者行眼底激光xx后引起眼前段缺血，出现低眼压、眼前节纤维血管增殖及虹膜新生血管，Shah等应用Avastin0.75mg IVB后，虹膜新生血管及增殖的眼前节纤维血管逐渐消失，屈光间质渐趋透明，眼压恢复正常[16]。 3.6.4玻璃体切割术前使用 1例大量视网膜新生血管和视盘新生血管且伴有牵引性视网膜脱离的PDR患者，Chen和Park在患者行玻璃体切割术前2wk给予Avastin1.25mg IVB，发现术中出血很少，且生长活跃的新生血管膜已经退化和纤维化，所有的纤维血管膜也都通过钝性分离予以剥除[17]。 3.6.5息肉状脉络膜血管病变 周洪伟等[18]应用Avastinxx息肉状脉络膜血管病变取得一定疗效，xx中发现脉络膜血管渗漏明显减轻，且未见任何副作用，但患者视力未见明显提高。 4 Avastin在眼科应用的安全性和副作用研究 4.1局部用药的安全性和副作用研究 美国芝加哥召开的第15届美国眼科学会(AAO)年会报道，研究发现视网膜血管病变患者的玻璃体内注入Avastin可产生快速的生物学效应，短期研究结果显示该药具有较好的耐受性且无明显的毒副作用。Fung等[19]通过网络进行的玻璃体腔内注射Avastin的一项安全性调查，收集了4个洲12个国家70个眼科中心共计5228位患者、注射7113次的手术资料，平均随访时间为3.5mo，统计结果显示，眼部不良反应有角膜擦伤、晶状体损伤、眼内炎、视网膜脱离、葡萄膜炎或炎症反应、白内障进展、急性视力下降、视网膜中央动脉阻塞、视网膜下出血、视网膜色素上皮色素上皮撕裂；全身不良反应包括血压增高、急性缺血性心脏病发作、脑血管意外等，但发生率均未超过0.21%，这些结果表明使用Avastin玻璃体内注射xx在短期内是比较安全的。对玻璃体腔内给药后的短期观察表明，Avastin对血压以及眼压的影响较小，表明在短期内IVB对眼压和血压是安全的。Kiss等[20]对61例渗出性AMD患者进行了Avastin 1mgIVB，并用活组织显微镜和激光房水闪光细胞仪测量前房炎症反应情况，没有发现明显的前房炎症反应。另有Avastin玻璃体腔内注射引起一过性幻视或RPE撕裂的报道，所以对伴较大浆液性色素上皮脱离的AMD患者应用应慎重。 4.2全身用药的安全性和副作用研究 肿瘤xx研究显示Avastin联合其他化疗xx全身应用可有严重的不良反应，对于全身情况较好而不能作玻璃体腔内注射Avastin的眼病患者进行全身用药的安全性问题是xx的焦点。Geitzenauer等[21]分别对患者行全身和玻璃体腔内注射Avastin，研究二种注射方法的差别，结果提示二者的短期xx效果相似，而且均未出现明显xx相关性的全身及局部不良反应，但对静脉用药的安全性和xx持续合适时间等方面的问题仍需要进一步研究。 5展望 对于眼内疾病的xx，xx的安全性、有效性以及价格等都是医生和患者选择的重要依据。Macugen、Lucentis和Avastin均为VEGF抑制剂，虽然Macugen是目前美国FDA批准用于xxAMD的惟一的抗血管内皮生长因子，但是临床上Lucentis和Avastin的应用较多。在美国，Macugen玻璃体内注射每次约为1000美元，Lucentis注射每次约为1950美元，而Avastin注射每次约为17～50美元，具有明显的价格优势。而且Avastin半衰期更长，允许更长的注射间隔，其短期xx效果显著、安全性高、毒副作用少，所以拥有广阔的应用前景，但其长期的有效性和安全性尚有待进一步研究。 【参考文献】 1 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectalcancer. N 2朱洁,王雨生,惠延年.脉络膜新生血管的生成和抑制.眼科新进展 2004;24:57 60 3 La Cour M. Intravitreal VEGF inhibitors: is Avastin a generic substitute for Lucentis? Aeta Ophthalrnol Scand2007;85:2 4 4 Luthra S, Narayanan R, Marques LE, et al. Evaluation of in vitro effects of bevaeizumab(Avastin) on retinal pigment epithelial, neurosensory retinal, and microvaseular endothelial cells. Retina2006;26:512 518 5 Erdurmus M,Totan Y. Subconjunctival avastin for corneal neovascularization. Graefe Arch Clin Exp Ophthalmol2007;26(5):1125 1129 6 Iliev ME, Domig D, Wolf Schnurrbursch U, et al. Intravitreal be vacizumab(Avastin) in the treatment of neovascular glaucoma. Am J Ophthalmol2006;142:1054 1056 7 Davidorf FH, Mouser JG, Derick RJ. Rapid improvement of rubeosis iridis from a single bevacizumab(avastin)injection. Retina2006;26(3):354 356 8 Iturralde D, Spaide RF, Meyerle CB, et al. Intravitreal bevacizumab(Avastin) treatment of macular edema in central retinal vein occlusion:a short term study. Retina2006;26(3):279 284 9 Rosenfeld PJ, Andrew A, Moshfeghi AA, et al. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab(avastin) for neovasoular age related macular degeneration. Ophthalmic Surg 10 Nguyen QD, Shah S, Tatlipinar S, et al. Bevacizumab suppresses choroidal neovascularisation caused by pathological myopia. Br J Ophthalmol2005;89(10):1368 1370 11 Spaide RF, Fisher YL. Intravitreal bevacizumab(avastin) treatment of proliferative diabetic retinopathy complicated by vitreous hemorrhage. 12 Jaisle GB, Ziemssen F, Petermeier K, et al. Bevacizumab for treatment of macular edema secondary to retinal vein occlusion. Ophthalmologe2006;103:471 475 13 Haritoglou C, Kook D, Neubauer A, et al. Intravitreal bevacizumab(Avastin)therapy for persistent diffuse diabetic macular edema. Retina |
