2 多肽类xx的缓释制剂研究

     多肽类xx在血液中的半衰期一般很短，静脉注射后很快就被xx或降解，因此需要经常给药，给病人带来较多不便。为了减少给药次数可采用缓释或控释技术：（1）在注射液中加入高分子聚合物（如透明质酸），提高粘度、延缓xx扩散速度；（2）将多肽包裹在脂质体中，使多肽从脂质体中缓慢释放出来；（3）将多肽包裹在固体微粒中，使多肽从微粒中缓慢释放出来。

     在上述方法中研究最多的是微粒递释系统，适于制备微粒的生物可降解材料有：聚乳酸、丙交酯和乙交酯共聚物（PLCA）、聚已内酯、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、聚腈基丙烯酸烷基酯。

     多肽的微囊大多采用聚酯材料，特别是用PLGA。PLGA微粒释放蛋白质的典型曲线分三相：起始爆释相、扩散控释相和分解控释相。起始爆释是指位于微粒表面或表面的蛋白质在几小时内的快速释放。扩散控释是蛋白质通过微粒中孔道阔但释放相必须与分解控释相重叠，聚合物分解形成的孔隙使包裹的蛋白质连续释放，而主要的困难是降低起始爆释，增加xx载量。

     已用该法制备了许多台和多肽的微粒剂型，如LHRH、TRH、Insulin、GH、SOD、TNF、IFN、IL-2、EPO等。其中LHRH类似物le-uprolide的微粒制剂可控制释放xx长达一个月，并于1988年首先在法国上市，随后又在欧美40个国家上市，1993年起在我国销售。美国Genetech公司 的研究人员也成功地制备了连续释放一个月的rhGH和IFN-γ微囊制剂。

    3 非注射给药途径研究

     多肽类xx分子量大，脂溶性差，难以透过生物膜，一般只能注射给药。但注射给药、尤其是那些需要频繁给药的xx，对病人来说是及其不便的。因此有必要进行多肽的非注射给药途径研究。

     文献报道的多肽非注射给药研究途径有：鼻腔、肺部、眼、舌头、口服、直肠、xx、皮肤等，其中研究最多的是鼻腔给药、肺部给药和口服给药。

    3.1 鼻腔给药

     鼻腔部位存在丰富的xxxx和淋巴管，鼻腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较大，具有较高的渗透性，能避免肝脏的首过效应，鼻腔部位蛋白酶含量也比胃肠中少。低分子量的xx极易被吸收进入血液循环。对分子量较大的多肽，如降钙素、胰岛素、G-CSF、EPO等，在合适的吸收促进剂帮助下，也可被吸收，但生物利用度较低。鼻腔给药的方式有滴鼻给药发和喷雾给药法，采用后一方法可获得相对较高的生物利用度。目前降钙素（32肽）已有鼻腔递释制剂在欧洲、***及美国上市，尽管其{jd1}生物利用度不足1%。1990年在美国上市的Nafarelin（十肽）鼻腔喷雾剂，其生物利用度也仅2.8%。

    3.2 肺部给药

     人肺的吸附表面积有140m2，血流量达5000ml/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应。肺泡壁比xxxx壁还要薄，通透性好。动物实验表明一些多肽xx经肺给药后生物利用度相当高，可达20%-50%。但某些多肽易被肺中蛋白酶降解，还有一些多肽在形成气溶胶微粒时会变性。哪一种多肽适合于经肺给药需逐例分析研究。

     选用合适的给药装置将xx输送至肺泡组织是肺部释药的关键。粉雾剂将是肺部递释的主要剂型。理想的粉雾剂应是：粉末xx组分在低流速和低压力差时，大部分xx粒子能够解聚，进入粉雾气流中；吸入装置则易产生流速较高的湍流。目前多肽的肺部给药还在研究阶段，除Pulmozyme（作用于肺部）外，还没有一种多肽xx的肺部递释制剂上市。

    3.3 口服给药

     口服给药是最受人们欢迎的给药途径，多肽类xx也不例外。但是正常情况下，大多数肽类xx很少或不能经胃肠道吸收。其原因主要有：（1）多肽分子量大，脂溶性差，难以通过生物膜屏障；（2）胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶可降解多肽；（3）吸收后易被肝脏xx（首过效应）；（4）存在化学和构象不稳定问题。目前人们研究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。

     使用吸收促进剂来提高生物膜通透性是目前研究中采用的主要方法。文献报道的促进剂包括水杨酸、胆酸盐、脂肪酸、螯合剂、酰基肉碱等。而Emisphere公司的研究人员在研究中发现某些氨基酸衍生物能过促进降钙素、干扰素和生长xx的口服吸收。大量研究还表明吸收促进剂具有多肽特异性。提高生物膜通透性的其他方法还有：（1）将多肽与VB12连接，通过受体介导吸收；（2）用脂肪酸修饰多肽，提高脂溶性。

     文献报道的克服多肽口服吸收酶障的途径有：（1）用PEG修饰多肽，抵抗酶解；（2）使用酶抑制剂；（3）应用微乳制剂；（4）应用纳粒（nanopartile）制剂；（5）应用生物粘附性颗粒。直径微100nm的PLG纳粒在肠道中能大部分被吸收，突破酶障合膜障。美国xx开发公司应用Technosphere技术制备降钙素的口服制剂，在狗体内的{jd1}生物利用度达26%。

     除环孢菌（环肽）外，至今还未见多肽口服制剂的临床应用报道。据称Cortecs公司的降钙素口服制剂已进入Ⅲ期临床研究，有望称为{dy}个真正的多肽口服制剂。

     此外在多肽透皮给xx面也有新进展。利用超声技术可使皮肤上形成小孔，促进多肽透皮吸收。

    结 语

     多肽的不稳定性是其制剂研究中存在的主要问题之一，其原因较多。但对某一个多肽xx来说引起不稳定的主要原因并不多。详细研究外界条件（如PH、温度、光照、氧浓度等）对多肽稳定性的影响有助于设计合理的制剂配方。尽管添加剂稳定多肽的机制还不十分清楚，使用添加剂仍是目前提高多肽制剂稳定性的主要手段之一。应用CD、DSC等分析手段可帮助快速筛选道合适的添加剂。

     应用微粒系统控制释放多肽xx是目前多肽缓释研究中的方向之一。这方面研究的主要难点有：（1）改善微粒制备方法，提高收率；（2）解决微粒制备过程中多肽的稳定性；（3）提高xx载量；（4）降低起始爆释率，获得xx连续释放。目前国外一些生物技术制药公司与xx控释研究公司利用各自的优势进行合作，研究开发进展较快。国内这方面研究也已开始。

     近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多肽xx的粘膜传递都需要渗透促进剂，而其种类繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促进剂也许是很有前景的口服给xx法。目前，在克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚无突破性进展。另外，多肽的肝xx问题应该受到重视，弄清肝xx机制、结构与xx之间的关系将有助于实现多肽口服给药的梦想。

     信息来源:丁香园(完)