六、验    证

*5701  企业应有验证总计划，进行药品生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。

1. 验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件需本公司质量管理部门签名认可。

2. 制订验证总计划：企业应制订验证总计划（Validation Master Plan），阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证总计划应包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。检查是否有验证总计划，对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。

3. 是否按验证总计划制订了各系统及工艺验证计划并实施验证。

4. 验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。

5. 回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。

*5702  药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅料变更。

1. 厂房及空调净化系统（HVAC）。

1.1 按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录，查压差表校准记录。

1.2 查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净厂房环境监控计划；平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。

1.3 抽查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。

1.4 查空气净化系统的送、回风系统管道图，并抽查验证或测试的结果。

1.5 产尘工序的捕尘设施，检查是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；操作室是否保持相对负压；其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。

1.6 回风不宜直接与新风管相接，以防止室外空气直接进入洁净区，从而造成污染（系统临时故障时，室外空气易通过回风管进入室内，造成污染）。

2. 工艺用水系统。

2.1 饮用水、纯化水注射用水系统。

2.2 饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并检查水质定期试的结果。

2.3 纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）记录，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮罐呼吸过滤器的完好性。

2.4 验证完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图，包括各功能段设置、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠偏限度、监控频率。

2.5 纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及xx，采用的方法、频率和实

际效果。

2.6 检查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠正措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批做过增补试验，并从结果评价偏差对产品质量的影响。

2.7 《中国药典》2000版对纯化水无微生物要求，但我国GMP规范（1998年修订）要求工艺用水不得低于饮用水标准，我国饮用水微生物标准为xx总数＜100个菌/ml；总大肠菌群＜3个/L。因此，应采取措施对纯化水系统微生物污染加以控制。美国药典对饮用水的控制标准为＜100CFU/ml以内；欧洲药典甚至要求纯化水的xx内毒素控制在0.25EU/ml以内。因此，原料药生产厂对纯化水系统的微生物控制切不可掉以轻心。

3. 生产工艺验证。

3.1 生产工艺及其他产品验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。

3.2 在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式收集在验证文件中。与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到最少而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

3.3 工艺验证中，应确认每种原料药的杂质都在规定限度内。如有可能，应与工艺研发阶段确定的杂质限度或用于临床或用于毒理研究批次的数据相比较，验证批次的杂质数据不得低于规定标准。

3.4 查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。

3.5 检查三批验证产品相应原料批档案，看批档案是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。

3.6 无菌产品验证应检查验证试验产品xx的所有文件，该批产品用水的检验结果。

3.7 如系无菌原料药，还应注意检查以下验证的内容和结果：

◇器具、设备（灌装器具、接受容器）xx程序验证的验证报告。

◇容器干热xx验证数据。

◇生产人员无菌衣的清洁、xx记录。

◇无菌生产环境的监控数据。

3.8 原料供货商可作为原料的项目来看待，主药供货商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。

3.9 抽查工艺规程，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。

4. 清洁验证

4.1 原料药清洁验证的重点是残留、污染或异物夹带等对原料药的质量造成极大危险的工序。原料药生产中，通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法往往可将杂质除去或降低到一个可以接受的标准，因此，通常不必在原料药生产的前道工序进行严格意义上的清洁验证。

4.2 如果多个原料药或中间体生产使同某些共用设备，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的中间体或原料药做清洁验证。应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。

4.3 无菌原料药的验证应包括xx设备、药液滤过系统和分装系统，应对无菌操作的所有工序分阶段、分布进行无菌验证。

4.4 少量有机物残留及水分仍能促进微生物生长，原料药及中间体可能经一段时间后才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。

4.5 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和（或）分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”。

4.6 清洁验证合格标准的制订原则。

◇企业应当根据原料药的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。

◇化学原料药全过程的清洁通常分为二级：早期中间体之间的转换采用“2级清洁”，清洁后，设备即可用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净、无可见残留物，同时要考虑化学残留量；获得原料药粗品后，采用“1级清洁”，合格标准是目检洁净、无可见残留物，且需考虑化学、清洁剂残留和微生物污染水平。

4.7 清洁验证的参照标准。

◇目测检查：干燥的设备表面无可见残留物。

◇化学残留限度：设备中的总残留限度＝最小批产量×0.1％。对于一些高致敏或强毒性的原料药，不采用上述标准，须用无可见影响的量（NOEL，Noobservable effect level）来计算前一产品在清洗后的设备{zd0}允许残留量（MAR）（参见《药品生产验证指南》p589）。

4.8 原料药新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：

◇选择的清洁参照物及理由；

◇取样点位置；

◇清洁应达到的标准；

◇是否只取最终淋洗水样（直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将循环一段时间，或采用搅拌方法使水样有较好的代表性），进行检验，证明达到清洁标准。

4.9 有无清洁验证规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。

4.10 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。

4.11 口服原料药后道工序清洁验证示例请见本指南附录。

*5703  关键设备及无菌药品的验证内容应包括xx设备、药液滤过及灌封（分装）系统。

1. 设备验证的概念是设备的IQ、OQ。

2. 供货商提供的IQ和OQ方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验证管理规程经批准后实施。

3. 检查设备所带计量仪表是否按规定校准。

4. 检查IQ和OQ资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。

5. 使用适当替代品或正常原料，进行工艺验证，检查方法可参考5702条。

*5801   生产一定周期后，应进行再验证。

按以下各点，检查企业再验证实施情况：

1. 法规规定的再验证。

1.1 企业对再验证应有明确规定，如：高效过滤器的检漏试验，通常一年一次。标准参见《药品生产验证指南》。

1.2 与验证相关的仪表和仪器，应按国家有关规定定期校准。

2. 对验证其他形式的说明

2.1 可以对产品（可计量指标）、生产环境、水系统、投诉、不合格批号原因等进行调查，查哪些系统已发生变化，应进行大检修或做适当调整，然后针对具体情况制订验证计划进行再验证，这即是变更性再验证。

2.2 可采用年度总结的形式，进行趋势分析，如果正常生产中收集的数据稳定，说明已验证状态没有发生漂移，生产运行始终处在良好的受控状态，此条件下，没有必要进行系统的再验证。其实际意义与回顾性验证相似。

2.3 因原料药不经常生产、所生产批次有限，或由于设备已有某种变更，无法从连续生产中得到数据时，可开展同步验证。同步验证所得的原料药，应进行适当的稳定性考察，符合要求后方可放行销售。此外，应对留样的稳定性继续进行考察，确保产品质量。

*5901   验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。

1. 某一系统所有验证活动完成后，是否同时完成相应的验证报告。

2. 验证各个阶段的工作全部完成后，是否有一份验证小结。特别要注意偏差处理和评估意见。

3. 按验证总计划完成验证后，是否有一个项目的总结报告。

6001   验证过程中数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

1. 检查验证文件及内容的组成是否完善。完整的验证文件应包括以下内容：

◇验证的目的和实施的前提条件；

◇验证采用的方法和程序；

◇取样方法和检测方法、合格标准；

◇生产过程所使用的检测设备的校准；

◇验证原始检测数据记录、结果；

◇批准项目，必要时可注明再验证的周期；

◇验证报告。

2. 验证结果的总结报告、验证结论等。

2.1 验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。

2.2 验证文件应有验证资料一览表。

2.3 验证文件是否按文件要求归档。