2  吡啶衍生物的概况

    吡啶其衍生物主要有2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、氯代吡啶等，下面介绍几种衍生物的概况。

    2.1  氯代吡啶

    2.1.1  一氯代吡啶

    一氯代吡啶的代表性物质是2-氯吡啶，2-氯吡啶是一个重要的化工中间体，主要用于医药和农药的合成，其中某些产品已经广泛应用于日用化工和农作物保护中，市场前景很为看好。在日本只有住友企业可以大量生产。对于我国这样一个人口和农业大国，2-氯吡啶的合成研究无疑是很有意义的。

    (1)2-氯吡啶的合成

    2-氯吡啶的合成始于1891年，随着实验条件的不断改善和化学理论的逐步完善，已经发展了一些新的合成方法，从所用的原料可以分为3种：①吡啶衍生物的氯化；②吡啶的直接氯化；③其他环合的方法。

    ①吡啶衍生物的氯化

    路线1：以2-氨基吡啶为原料来制取：

    路线2：以-2-羟基吡啶为原料制取；

    ②吡啶的直接氯化

    路线3：以吡啶为原料经氧化、氯化、还原来制取：

    路线4：以吡啶为原料直接氯化来制取：

    路线1表面上看简单，但是2-氨基吡啶的合成需要以烟酸为原料进行下列的反应得到，其中包括一些不稳定的因素存在，总收率不高，所以目前采用的并不多。

    路线2原料来源难且需要通入光气，可操作性不大，不利于环境保护；路线3原料简单，但步骤比较多，造成整体收率低；路线4原料易得，但工艺要求高，有副产物，单程收率低，但此路线经过优化改进，有比较好的工业化价值。国内天津师范大学对路线4做了大量研究，相关机理、实验研究都有重要进展。主要生产厂家有天津、武汉、衢州、四川等地。

    (2)2-氯吡啶的应用

    ①医xx面

    2-氯吡啶中的氯原子能够被亲核试剂取代，如苯乙腈和2-氯吡啶用强碱吡啶基化，然后再烷基化、水解和脱羧，可生产抗组胺剂——非尼措明(Ⅰ)以及抗心率不齐药——达叔平(Ⅱ)。

    ②日化方面

    2-氯吡啶氧化后得2-氯吡啶氮氧化物，它和硫氢化钠反应后得巯氧吡啶(Ⅲ)。巯氧吡啶锌盐为杀xx剂，主要用于生产洗发剂。2-氯吡啶还可以用来合吡硫霉净(2-巯基吡啶N-氧化物钠)以及其他一些防腐剂。

    ③用于农药

    a.2-氯吡啶氮氧化物经过硝化得2-氯-4-硝基吡啶，还原后得2-氯-4-氨基吡啶，它是制备氯吡脲(forchlorfenuron)(Ⅳ)的必备中间体。

    氯吡脲是一类全新的高活性、低毒、广谱植物生长调节剂，具有细胞分裂活性，其作用机理与嘌呤型细胞分裂素(激动素、玉米素)相同，但活性比它们高10-100倍，实践证明，氯吡脲对许多作物都有非常深远的作用，如花期前施用，可以诱导单性结实成无籽果，提高作物的座果率；花期或花后施用时，可以增大果实，因而显著提高了农作物的产量和果实品质，已用于粮食作物、瓜、果、蔬菜、某些经济作物和观赏植物。

    b.2-氯吡啶进一步氯化可得到高产率的2，6-二氯吡啶和其它一些吡啶的高氯代产物，它们都是重要的化工中间体，例如用于制取xxx(enoxalin)V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ：

    2.1.2  二氯代吡啶

    主要有2，3-2，4-、2，5-、2，6-、3，5-等几种二氯吡啶，它们的熔点大约在40-90℃，它们也都是重要的医药中间体。尤其是3，5-氯吡啶及2，6-二氯吡啶，发展潜力很大。

    (1)2，6-二氯吡啶

    ①应用

    2，6-二氯吡啶用于合成农药中间体，用作xx剂；合成吡扎地尔(Pirozadil)用于降血脂、抗血小板聚集xx；合成麝香吡啶(香料)等。

    关于2，6-二氯吡啶的应用国内外文献报道主要有以下用途：

    2，6-二氯吡啶在混酸中硝化得到2，6-二氯-3-硝基吡啶，根据与硝基相邻的氯原子能优先定量与氨反应，造成两个氯原子与胺反应性有较大的差别这一特性，作为重要xx合成的原料；

    2，6-二氯吡啶本身就可做xx剂，将其用氢氧化钠水解，然后氯化得到3，5，6-三氯吡啶酚，该品用于合成目前全球广泛使用的高效、广谱、低残留杀虫杀螨剂O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基磷酸酯(即毒死蜱)；

    香料的合成，麝香吡啶的右旋体是从麝鹿体内得到的xx麝香的香气成分之一，其消旋体，以前采用复杂的合成路线合成，收率非常低，国外开发出以2，6-二氯吡啶与2-甲基-1，10-二溴十烷的双Grignard试剂，以二氯-1，3-二(二苯膦基)丙烷镍为催化剂，在四氢呋喃溶剂中反应，一步合成该消旋体。

    ②合成

    2，6-二氯吡啶的合成主要是通过2-氯吡啶一步氯化法，是在紫外线照射下，2-氯吡啶溶解在卤代烃中，与氯气进行反应制备2，6-二氯吡啶。要求选择低于2-氯吡啶沸点值的卤代烃作溶剂，与2-氯吡啶投料摩尔比控制在20：1-50：1之间，并且氯化反应是在液相中进行的。用卤代烃作为溶剂，卤代烃举例如下：二氯甲烷、二氯乙烷、xxxx、三氯乙烯、xxxx、四氯乙烯、三氯丙烷、四氯丙烷、五氯丙烷、六氯丙烷、七氯丙烷、八氯丙烷、氟氯甲烷、一氯二氟甲烷、xxxxxx、xxxxxx、二氯二氟乙烷、三氯一氟乙烯；三氯二氟丙烷、三氟三氯丙烷，四氯一氟丙烷、五氯一氟丙烷、五氯二氟丙烷、xxxxxx等。从以上这些溶剂中可使用一种，也可使用两种或两种以上的混合溶剂。

    目前2，6-二氯吡啶主要是以销定产。国内尚未见大规模生产的报道。在日本主要直住友精化公司和广荣化学工业公司以2-氯吡啶生产2，6-二氯吡啶。

    (2)3，5-二氯吡啶

    ①合成方法

    3，5-二氯吡啶的合成国内未见报道，国外近年来对该化合物的合成给予较大的xx。主要的有：日本的TAJIKA等由2，3，5-三氯吡啶、2，3，5，6-四氯吡啶、五氯吡啶分别合成3，5-二氯吡啶，有较好的收率，但其合成过程中要用到价格昂贵的钯和铂做催化剂：

    美国的BROWN用2，3，5-三氯吡啶及2，3，5，6-四氯吡啶合成3，5-二氯吡啶，其合成过程中避免了使用贵金属催化剂，但其原料2，3，5-三氯吡啶和2，3，5，6-四氯吡啶较难获得：

    东南大学化学化工学院的肖国民采用五氯吡啶加锌脱氯的方法制备3，5-二氯吡啶：

    ②应用

    a.农xx面

    3，5-二氯吡啶可以用来制备各种高效、低毒、低残留的杀虫剂和除草剂，如由3，5-二氯吡啶制备的各种二环胺化物是一系列高效低毒杀虫剂；如由3，5-二氯吡啶合成化合物(Ⅰ)，是一种高效的杀虫剂。

    b.医用方面

    3，5-二氯吡啶可以用来合成各种xx药、抑制剂、xxx、xx剂等，如制备螺环酰胺一类xx化合物，该类化合物可作为心理xx来xx心理、记忆上的缺陷、认识混乱等，例如：帕金森症和精神分裂症等。

    由3，5-二氯吡啶制备化合物(Ⅱ)，是4α-integrin的抑制剂(4α-integrin是一类细胞黏连的受体，经常增加细胞与有益基质的黏连而促进细胞的存活，对于肿瘤细胞的生长至关重要。一种integrin的抑制剂能够诱导内皮细胞的死亡，导致肿瘤的萎缩)。

    由3，5-二氯吡啶合成(Ⅲ)，是一种xx认识混乱症的xx。

    由3，5-二氯吡啶合成化合物(Ⅳ)，为ProteinKinase阻碍剂(Protein Kinase是蛋白质磷酸酵素，在细胞内与细胞间占有重要的传达控制角色，同时也被认为是与各种病因息息相关的物质。近年来在医药及生物技术领域的调查分析上富有业绩的瑞典调查公司BioSee ker Group，针对Protein Kinase阻碍剂市场进行调查分析，并出版综合报告书“BSG Analy tical Tool-Protein Kinase Inhibitors”。该报告书针对PRotein Kinase阻碍剂开发企业的概要、组成、新技术、合作关系与竞争环境、相关专利情报与新药的开发状况等进行评估)。

    此可见，3，5-二氯吡啶在农用和医用方面有着极大的研究价值。

    2.1.3  三氯代吡啶

    目前常见的是2，3，5-三氯吡啶和2，3，6-三氯吡啶。

    (1)2，3，6-三氯吡啶

    2，3，6-三氯吡啶，白色晶体，熔点56℃左右。其合成方法目前主要是通过2，6-二氯吡啶光氯化法。反应在Louis酸的催化作用下进行。

    采用五氯吡啶加锌脱氯的方法制备2，3，5-三氯吡啶。影响本反应的因素比较多，主要涉及锌粉用量，碱液浓度，反应温度，反应时间等。锌粉用量影响反应速度及反应深度，是该反应最重要的影响因素。碱溶液为反应介质，碱溶液也可能影响到锌粉的还原性，因而其碱性的强弱直接影响着反应的速度。五氯吡啶还原生成三氯吡啶的反应是一个分步反应，反应温度影响着反应的深度和反应速度。延长反应时间可以促使反应更加xx，而过长的反应时间有两个显著的弊端，一是发生深度还原，产生过多副产品，二是生产效率大大降低。文献在锌粉与五氯吡啶(PCP)摩尔比为2-5、NaOH质量分数为15-45%、反应温度为65-90℃、反应时间为6-10h的范围内研究了以上四种影响因素对2，3，5-三氯吡啶收率的影响。

    (2)2，3，5-三氯吡啶

    2，3，5-三氯吡啶(TCP)是一种重要的医药中间体，可用于制备各种除草剂和杀虫剂，如毒死蜱、噁草醚、杀虫螨等农药。

    ①合成

    合成TCP主要有4种路线。a.吡啶盐酸盐氯化法：主要用吡啶盐酸盐与氯化氢或液氯反应合成TCP，但该法副产品多，收率低，难于工业化。b.催化闭环法：以三氯乙醛和丙烯腈为原料制备TCP，收率和纯度都较为理想，但此工艺对设备要求高，反应压力上升较快，反应不易控制。c.锌粉还原法：此法以2，3，5，6-四氯吡啶或者五氯吡啶为原料，在碱性条件下用锌粉还原制备TCP，该工艺具有操作相对简便，安全性能高的优点。2001年LAWIN等人在此法基础上使用了相转移催化剂(PTC)由四氯吡啶合成TCP，温度低至40-50℃，收率也较为理想。2004年天津大学对锌粉还原五氯吡啶合成TCP法进行了研究，优化了工艺条件，但温度仍然很高(75℃)，反应时间也很长(10h)，锌粉与五氯吡啶摩尔比较高(4：1)，收率仅63%，因而成本也比较高。d.氧化法：此法以三氯或者四氯肼基吡啶与次氯酸盐为原料，在碱性条件下氧化合成TCP，工艺操作简单易行，条件温和，但原料难得。

    目前TCP合成工艺不成熟，收率低，需求量大，迫切需要一种简单易行、收率高的工艺来解决需求。

    Sell{zx0}提出将吡啶与五氯化磷在密闭试管中210℃-220℃反应制备2，3，5-三氯吡啶：

    但其收率很低，副产很多，不易分离。

    其后有人提出将吡啶盐酸盐与氯气在气相条件来制备2，3，5-三氯吡啶，该方法要求以3，5-二氯吡啶为起始反应物才能够较高产率得到2，3，5-三氯吡啶，反应的温度为340℃-400℃。