五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响

傅尚希，王立明，朱有华，周梅生，张 雷

　　他克莫司(tacrolimus)是继环孢素(ciclosporin)之后的新一代免疫抑制剂，具有强大的免疫抑制作用。但他克莫司价格昂贵，而且生物利用度有显著的个体差异，xx窗狭窄，限制了其在肾移植术后的广泛、长期应用。另外，他克莫司与环孢素同属于钙调神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)，其固有的肝、肾毒性是影响肾移植患者长期存活的主要因素之一。五酯胶囊由木兰科植物华中五味子果实中提取的木脂素衍生物精制而成，主要成分是五味子甲素，同时含有一定量的五味子乙素和五味子丙素。五味子味酸性温，入肺、肾、心经，具有敛肺滋肾、生津敛汗、宁心xx等功效。在随访中，作者发现五酯胶囊与他克莫司合用时，可提高他克莫司的血药浓度，达到减少他克莫司用量、减轻其肝、肾毒性的作用。本研究以肾移植术后长期服用他克莫司的受者为对象，分析五酯胶囊对他克莫司血药浓度的影响。

1　材料和方法

1.1　材料　五酯胶囊(四川禾正制药有限责任公司，含五味子甲素11.25mg／粒)；他克莫司胶囊(商品名普乐可复，日本安斯泰来制药有限公司，0.5mg／粒或1mg／粒)；麦考酚吗乙酯胶囊(商品名骁悉，瑞士罗氏制药有限公司，0.25g／粒)；醋酸泼尼松片(强的松，上海医药集团有限公司信谊制药总厂，5mg／片)。IMX微粒子酶免疫分析仪(美国雅培公司)；P800全自动生化分析仪(瑞士罗氏制药有限公司)。

1.2　病例选择　选取2007年6月至2009年1月因慢性肾功能衰竭在第二军医大学长征医院行同种异体肾移植术的患者，肾移植术后6个月以上，共50例，随机分为两组。五酯胶囊组26例，男15例，女11例，年龄19～55岁，平均年龄(38.2±11.4)岁，平均体重为(56.6±9.40)kg，术后时间为(8.57±2.21)个月。对照组24例，男15例，女9例，年龄18～56岁，平均年龄(35.0±8.7)岁，平均体重为(56.4±11.4)kg，术后时间为(8.42±1.41)个月。两组患者年龄、体重及术后时间差异无统计学意义(P＞0.05)。术后门诊检查血肌酐(Cr)均＜140／μmol／L，总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)以及空腹血糖(FBG)均正常。

1.3　免疫抑制xxxx方案　两组受者均采用他克莫司+麦考酚吗乙酯+泼尼松三联免疫抑制方案，根据他克莫司血药浓度调整他克莫司剂量，{zd0}剂量不超过8mg／d，维持血药浓度谷值在5～10ng／mL。麦考酚吗乙酯剂量为500mg，bid(早晚各1次)。泼尼松剂量维持在10～15mg，qd。两组用药期间均注意不采用细胞色素P450 3A4、P450 3A5酶抑制剂，如：地尔硫革、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、克霉唑、溴隐亭等对他克莫司血药浓度有显著影响的xx，试验期间麦考酚吗乙酯用量保持不变。

1.4　五酯胶囊用法　五酯胶囊组加服五酯胶囊，给药剂量为1粒／次，2次／d(与他克莫司一起服用)。

1.5　主要观察指标

1.5.1　他克莫司血药浓度谷值　于测定日晨(距上次服药12h)抽取受者静脉血2mL，置于加有乙二胺四乙酸二钠(EDTA)抗凝的试管中待测，用微粒子酶免疫分析仪检测他克莫司浓度，测得他克莫司血药浓度谷值(C0)。五酯胶囊组于服药前及服药后1周检测他克莫司血药浓度C0值，停用五酯胶囊1周后再次检测他克莫司血药浓度C0值。对照组采集与五酯胶囊组服药前后时间同步的数据。

1.5.2　一般项目　两组均在他克莫司血药浓度检测同时测定Cr、TB、DB、ALT、AST、γ-GT 以及FBG。

1.6　统计学处理　采用SPSS 11.0进行统计学处理，计量资料结果以±表示，组间均数比较采用t检验，P＜0.05认为统计学差异有显著性。

2　结　　果

2.1　他克莫司血药浓度C0值变化　五酯胶囊组服用五酯胶囊前的他克莫司用药剂量和他克莫司血药浓度C0值与对照组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。而五酯胶囊组用药1周后的他克莫司血药浓度C0值比服用前增加了(3.051±0.774)ng／mL，平均升高56.91％，{zg}达117.3％，用药前后比较有显著性差异(P＜0.01)。五酯胶囊组用药1周后的他克莫司血药浓度C0值与同期对照组比较亦有显著性差异(P＜0.01)。五酯胶囊组停用五酯胶囊1周后的他克莫司血药浓度C0值比停用前明显降低，降幅达35.36％，差异有显著性(P＜0.01)。与服用五酯胶囊前的他克莫司血药浓度C0值比较，停用五酯胶囊1周后的他克莫司血药浓度C0值稍高，但两者差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组试验前后的他克莫司血药浓度C0值之间无明显差异(P＞0.05)。具体见表1。

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2.2　肝功能变化　五酯胶囊组有4例患者在服五酯胶囊前肝功能轻度异常，服用五酯胶囊后，丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶降至正常(见表2)。肝功能正常的患者服用五酯胶囊后各项指标的检测值仍在正常范围内。对照组观察前后的肝功能各项指标无统计学差异(P＞0.05)。

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2.3　移植肾功能变化　五酯胶囊组患者用药前后肾功能指标血Cr值无明显变化(P＞0.05)，基本保持原水平；与对照组相比，血Cr值亦无明显差异(P＞0.05)。

2.4　其他不良反应　在观察过程中，肾移植受者服用五酯胶囊后，未发现与xx相关不良反应导致停止xx的记录。经检测，受者他克莫司血药浓度C0值均在xx窗范围内，未见xx性肝损害发生，未见xx相关性神经毒性、高血糖发生。

3　讨　　论

　　随着新型免疫抑制剂的不断开发和移植技术的日益成熟，肾移植术后患者的生命得到了延长，生活质量得到改善，并已成为xx终末期肾病的xxx手段。他克莫司是1984年从土壤放线菌中分离的一种大分子大环内酯类免疫抑制剂，他克莫司免疫抑制作用的分子机制与环孢素类似，主要是通过与结合蛋白FKBP12形成复合物，竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，从而阻止一系列淋巴因子基因转录，如白介素-2、白介素-3、β-干扰素，以及白介素-2受体的表达。他克莫司因其免疫抑制效果好，肝、肾毒性较小，已成为器官移植术后{sx}的基础免疫抑制剂之一。

　　他克莫司大部分在胃肠道上部吸收，代谢和生物转换后，经胆道xx，以肝脏代谢为主，细胞色素P45O(CYP)是他克莫司的主要代谢酶。他克莫司对肝、肾的毒性比环孢素小的原因是由于他克莫司具有更强大的免疫抑制作用，故服用剂量较小，因而对肝、肾影响亦较小。但他克莫司口服吸收不规则，不同种族及不同个体之间药动学参数有明显的差异，临床上有部分器官移植受者对他克莫司的吸收差，即使大剂量服用他克莫司(＞8mg／d)，也不能达到理想的xx窗浓度，同时会产生肝、肾、神经毒性及高血糖。另外由于他克莫司价格昂贵，常导致社会医疗保险机构资金压力加大，而一些自费患者不得不放弃服用他克莫司。因此，在使用过程中临床医师都在积极寻找能提高他克莫司口服吸收的生物利用度，且安全有效的xx。目前已发现了许多可提高他克莫司血药浓度的化学xx，如地尔硫卓、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑、克霉唑、溴隐亭等，这些xx能抑制他克莫司的代谢酶系(细胞色素P450酶系、P-糖蛋白)的活性，使他克莫司代谢减慢，从而提高其血药浓度，但这些xx均具有较多不良反应，个体差异大，易影响移植受者他克莫司血药浓度的稳定性等特点，因而不宜与他克莫司联用。

　　本研究中，五酯胶囊组所有受者用药1周后，他克莫司血药浓度较联用前明显增加，增幅达56.91％，差异显著，但升幅的个体差异很大，{zg}达117.3％；而停用五酯胶囊后，他克莫司血药浓度明显降低，降幅达35.36％，说明五酯胶囊具有提高他克莫司血药浓度的功效，从而达到减少他克莫司用量、减弱其肾毒性、保护移植肾功能的作用。此外，研究表明他克莫司与五酯胶囊联用后，五酯胶囊组中部分肝功能异常受者用药后氨基转移酶降至正常水平，说明五酯胶囊在适量提高他克莫司血药浓度的同时，可能具有促进肝xxxx和肝功能恢复的作用，而未增加他克莫司的肝毒性。

　　药理实验表明，五酯胶囊中的主要成分五味子甲素对肝微粒体CYP有明显的诱导作用，而CYP是他克莫司的主要代谢酶系，因此具有提高他克莫司血药浓度的作用；另外五味子甲素具有显著减弱肝细胞损伤作用，通过提高NADPH-细胞色素C还原酶、苯并芘羟化酶等的活性，拮抗氧化自由基的活性，防止肝内谷胱甘肽的耗竭，促进肝糖原生成和蛋白质的合成，可以阻断各种有毒物如病毒、酒精及他克莫司对肝细胞膜的损伤。但许多研究证实CYP具有多态性，其基因变异导致酶的活性改变。已有研究证明CYP3A4和CYP3A5是他克莫司生物转化的主要代谢酶，五酯胶囊是否通过抑制CYP3A4和CYP3A5的活性来提高他克莫司血药浓度，有待进一步建立动物模型进行深入研究。

　　五酯胶囊是国家中药保护品种，是临床常用的保肝xx，疗效确切，不良反应少，且价格低廉。五酯胶囊与他克莫司联用不仅可以促进他克莫司的吸收，防治器官移植后排异反应，保护移植肾功能，改善肝功能，而且能在很大程度上减轻患者的经济负担。但是本研究仅观察他克莫司的C0值，缺乏对他克莫司的血药浓度-时问曲线下面积(AUC)和Cmax、全血半衰期、血浆半衰期等药动学指标的观察；在时间上仅观察了服药1周后的变化，可进一步改进试验设计，延长随访时间，观测长期服用是否有助于他克莫司的抗排异作用，是否有保护移植肾功能的作用。同时应注意应用五酯胶囊后及时调整他克莫司剂量，以免因他克莫司血药浓度过高引起不良反应。

作者单位：第二军医大学长征医院器官移植科，上海 200003

来源：《药学服务与研究》2009 Aug；9(4)