一片思诺斯导致ALT升高超过1000U干扰素诱发重度慢性肝炎一起由"乌发丸"引发的医疗纠纷"龙胆泄肝丸"中毒事件引发的思考
定义: xx性肝病损害(drug inuced liver injury, DILI),或称xx性肝损害,是指由于xx或/及其代谢产物引起的肝脏损害.可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种xx后发生程度不同的肝脏损害. 目前引起损的xx余千种,其表现与人类各种肝病的表现相同,可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等.本病发病率逐渐增高,占所有黄疸住院病人的2%,占暴发性肝功能衰竭中的10%~20%.
1. 中、草药没有毒性作用;2. 有毒的xx才会损害肝脏;3. xx的毒性作用与xx使用剂量和时间呈正比;4. xx都是在肝脏里代谢xx的;5. xx可以损害肝脏,但并不严重;6. xx的毒性作用是可以预测的;7. xx性肝损害一定出现在用药后不久;8. xx引起的毒副作用(ADR)是医疗事故.
对xx性肝损害认识上存在的误区
内 容一、xx性肝损害的流行病学二、肝脏如何处理化学物质三、xx性肝损害的发生机制四、xx性肝炎的诊断五、xx性肝炎的预防六、xx性肝炎的处理七、甘草酸制剂的护肝作用
一、xx性肝损害的流行病学
据报道900多种xx和化学毒素以及越来越 多的xxx可引起xx性肝病xx和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有xx不良反应中,xx性肝病的总发生率达到3-9%
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.
xx性肝病的发生率
每年14 /100,000位居民发生DILI其中12% 需要住院,6 %死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.
法国Sgro等19972000调查81301例居民
几种xx引起肝病的发生率
0.1-1
米诺环素
0.5-3
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林
1-10
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林
5-50
酮康唑
10-25
雌xx
200-2000
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
发生率(1/100,000例病人)
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
xx药源性肝损
国外报导药源性肝损害的发生率占所有xx反应病例的10~15%,仅次于皮肤粘膜损害和xx热
其它肝炎90%
其它肝炎60%
一般人群中10%的肝炎为xx性肝损害老年人群中40%的肝炎为xx性肝损害
50% 死亡
xx性25%
美国15-25%的暴发性肝功能衰竭由xx不 良反应引起,病死率高达50%
异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
交叉过敏反应
其他反应
氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸
家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史
遗传
某些草药xx药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A
血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化
剂量
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤
女性多见男性多见
性别
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类
>60岁易患,病情重儿童多见
年龄
举例
影响
因素
xx性肝病的易患因素(1)
Michael F.Sorrell 主编Schiff\’s Diseases of the Liver第九版2003
对乙酰氨基酚
异烟肼、磺胺
合并用药
硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
增加血管毒性
肝移植
四环素、甲氨喋呤
增加肝毒性、纤维化
肾功能减退
磺胺药
过敏反应增加
HIV/艾滋病
甲氨喋呤
增加肝纤维化
糖尿病
海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬
增加肝损伤
肝脏病
对乙酰氨基酚
增加发生率
饥饿
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
增加发生率
肥胖
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
肝毒性阈值降低,发生率增加,预后差
酗酒
举例
影响
因素
xx性肝病的易患因素(2)
Michael F.Sorrell 主编Schiff\’s Diseases of the Liver第九版2003
二、肝脏如何处理化学物质
肝脏通过两相酶系对xx或化学物质进行"处理"为什么不是"灭活"或"xx",而是"处理"?
I相反应xx被转化为极性(亲水性)代谢产物,通过结合或暴露下列基团 : -OH、 -SH、-NH2、 -COOH代谢产物通常无活性可能极化xx,利于从胆汁、尿液排出体外II 相反应进一步结合内源性化合物,形成具有更强水溶性的代谢物结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸
xx的代谢转化
CYP450超家族的命名:家族、亚家族、同功酶 家族 ——例:CYP1 亚家族——例:CYP3A4 同功酶——例:CYP2C2CYP450广泛存在于动物、植物、xx和xx人体内肝细胞中CYP450含量{zg},其他组织细 胞亦有分布,如:皮肤、肺、肾、肠道等
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450分为可溶性和膜性,后者包括"微粒体氧化酶"和"线 粒体氧化酶","线粒体氧化酶"仅代谢内源性化学物质参与xx代谢的重要的P450有:CPY1A2、CPY2、CPY3A对P450而言,xx是一种底物,催化代谢过程中除产生代 谢产物外,尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等P450催化的主要反应有:烷基的羟基化,烷基的环氧化, 羟基的氧化,氨、氧、硫部位上的脱烷基化,氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对xx的代谢包括活化和灭活双相过程,外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质CYP450本身的活性可以被诱导或抑制.诱导或抑制酶活性 的物质包括xx和食物,或xx的代谢产物影响P450活性的因素: 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病,其他疾病 遗传因素CYP450具有遗传多态性
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
2相药酶的主要作用为结合反应参与2相反应的酶主要有:谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等2相反应与1相xx代谢是一个连续的过程2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团化学结合分高能力和低能力两组: 高能力:葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化,等 低能力:甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸,等
2相药酶—结合反应酶
三、xx性肝损害的发生机制
直接毒性作用
不再使用了的"毒药",如:锑剂还必须使用的"毒药",如:各种肿瘤化疗xx被挖掘的新的"毒药",如:xxxxx(xx)斑蝥无论是FDA还是SFDA,都慎重地批准"毒药"上市
释出酶类
xx
大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合
肝细胞
P450亲电子基团自由基氧自由基(O2) 膜破坏 释出溶酶体酶
损害肝细胞结构和功能Ca++自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏
细胞死亡
诱导脂质过氧化
可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表xx:对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、xxxx
直接毒性作用特点
"间接"毒性作用
xx经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有xx作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制,低毒或xx的xx变得有毒, 或者相反2相酶减少或缺乏,毒性代谢产物堆积
"增毒"CYP450
P450诱导剂(药)
P450抑制剂(药)
xx毒性更强
xx毒性减弱
"减毒"CYP450
P450诱导剂(药)
P450抑制剂(药)
xx毒性减弱
xx毒性更强
"间接"毒性作用
xx经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有xx作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制,低毒或xx的xx变得有毒, 或者相反2相酶减少或缺乏,毒性代谢产物堆积
免疫"毒性"作用(1)
特点: 1.不可预测性; 2.仅发生在某些人或人群(特异体质),或有家族 集聚现象; 3.与用药剂量和疗程无关; 4.在实验动物模型上常无法复制; 5.具有免疫异常的指征; 6.可有肝外组织器官损害的表现.
免疫"毒性"作用(2)
依据: 1.使用过某种xx后,出现发热、xxx、皮疹等 "肝外表现"; 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性,可能有 xx相关的自身抗体,或致敏T淋巴细胞; 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等.
免疫"毒性"作用(3)
典型xx性肝炎—氟烷肝炎 : 1.可为轻度肝损,也可为暴发性肝炎; 2.肝损出现在多次用药之后,首次接触极少发生肝炎.一般 在用药后的28天内出现肝损, 3.女性和过度肥胖者易发; 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合,包括细胞色素P450 2E1、GRP94等5.在动物模型,发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体,与氟烷修饰的肝细胞决定基结合,而对照组家兔没有 这种抗体.
四、xx性肝损害的诊断
急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压
xx性肝损伤的临床类型
病史:用药史.重要的是使用了何种xx,而不 xx是使用xx的时间、剂量、给药途径 等.用药史的定位时间不得小于6个月过去史,尤其是xx过敏史其他变态反应性疾病史(过敏体质者)
临床表现:肝损害常有的症状:乏力、厌食、恶心、 黄疸,等可有发热可有皮疹:典型和非典型的xx疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或xx毒性反应
辅助检查:肝功能损害的实验室指标:ALT、胆红素、 GGT、ALP,其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查: 肝活体组织的检查,可见门脉区炎症,并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时,有利于xx 性肝炎的诊断.关于xx激发试验
基本条件有xx暴露史及与之相一致的潜伏期,免疫特 异质者多为1-5周,代谢特异质性者短则数周、 数月,长则1年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为xx性肝病,停药后,血清ALT应于 2~3周后开始逐步下降,并于30天内不再上升, 其他血清肝功能指标亦应有所改善
参考条件"肝外系统"表现,如发热、皮疹、xxx或淋巴 结肿大等,有系统脉管炎者,更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)免疫学检查,应用相关xx致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性xx性肝病的组织学改变,可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等偶尔因再次给药,迅速激发病变复发
抗凝药 61(3.62%)xx剂 48(2.85%)糖尿病用药 47(2.79%)神经科用药 30(1.78%)维生素制剂 13(0.77%)抗xx剂 13(0.77%)保健药 12(0.71%)痛风用药 12(0.71%)降血脂药 11(0.65%)非xx药 9(0.53%)呼吸病用药 6(0.36%)免疫抑制剂 6(0.36%)泌尿生殖系用药 4(0.24%)骨代谢改善药 2(0.12%)
xxx 371(21.99%解热镇痛剂 200(11.86%消化病xx 124(7.35%化疗药 122(7.23%心血管用药 109(6.46%精神科用药 101(5.99%一般市售药 97(5.75%中药 80(4.74%xx制剂 78(4.62%抗过敏剂 63( 3.73%) 其它 68(4.03%)
1687起xx性肝病起因药分类
引起肝损伤的化学xx
雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆
苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆
小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉
2000年版中国药典
常见损害肝脏的xxx(部分)
诊断xx性肝病时,应详细询问xx暴露史,包括服用xx起止日期、剂量等.然后进行全面分析,综合判断,符合上述基本条件者可以作出初步诊断,如再加上参考条件中任何2项者可以确诊.
几个需要重视的临床问题
1. 关于xx性肝炎"潜伏期"的问题;2. xx性肝炎在"不明原因肝损害"中的比例;3. xx引起的重型肝炎;4. "xx热"与xx性肝炎的发热表现;5. 肝脏基础病变:病毒性肝炎、脂肪肝等;6. 滥用xx的现状与后果;7. xx配置过程中的外泄与xx的危害;8. 特殊工种的流行病学意义.
五、xx性肝损害的预防
xx性肝炎能够预防吗?为什么要预防?如何预防?预防策略: 1.仔细询问xx过敏史; 2.选择性用药; 3.xx配伍艺术; 4.减少同时使用的xx的种类.
不容忽略的几个问题
xx大多数是在肝脏代谢 xx间的相互作用的不可预测 xx的直接损害作用 药品制剂的纯度
预防性使用"保肝"药的几个特殊情况: 1.抗肿瘤化疗,尤其是大剂量使用化疗xx; 2.抗结核化疗,尤其是多个品种联合使用; 3.器官移植后使用抗排异xx; 4.长期使用降糖药; 5.长期使用xx甲亢的xx. xx药?xx安眠药?
六、xx性肝损害的处理
处理原则: 1.确定是否需要停止使用导致肝损害的xx; 2.在合并用的情况下,尽可能明确肝损害xx; 3.合并其他慢性肝病者出现xx