二型糖尿病xx新模式
在第68届美国糖尿病学会(ADA)年会上,ADA将2008年度{zg}科学奖项——Banting奖授予美国得克萨斯大学健康科学中心Ralph DeFronzo教授。DeFronzo教授根据其30年糖尿病病理生理领域的研究结果,提出联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类xx(TZD)及人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物早期xx2型糖尿病的新方案。
糖尿病认识的过去时和现在时
过去时之“三英会”
早期的认识是,2型糖尿病主要是由于三个重要器官组织的作用所致:{dy},胰岛β细胞的胰岛素分泌缺陷。第二,肌肉组织葡萄糖摄取减少。第三,肝糖输出增加。基础肝糖输出与空腹血糖密切相关,而且是决定疾病严重程度的关键。此“三英会”造成高糖血症和糖尿病。
现在时之“八重奏”
除上述“三英”外,目前发现更多的组织器官及因素参与了糖尿病的病理生理过程。这些因素包括:
第四,脂代谢紊乱。脂质输注可致胰岛素调节的葡萄糖处置能力下降。胰岛素受体和胰岛素受体底物(IRS)酪氨酸磷酸化,结合IRS-1的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性以及Akt丝氨酸磷酸化均受损。在健康非肥胖个体中,FFA增多时葡萄糖处置能力及胰岛素信号增强。2型糖尿病患者FFA代谢紊乱、脂解加速。过多的FFA通过降低胰岛素对肌肉的作用,同时升高基础肝糖原异生,使胰岛素抑制肝糖原产生功能受损,对葡萄糖代谢造成损伤。FFA的代谢产物——细胞质长链脂肪酰基辅酶A(LCFA-CoA)在肝脏及肌肉中也可起到损伤胰岛素的作用。
第五,肠促胰岛素效应减弱。肠促胰岛素包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)。2型糖尿病患者GLP-1缺乏,GIP水平升高,且对GIP的胰岛素刺激作用发生抵抗。
第六,2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平升高。
第七,肾脏对葡萄糖的处理失调。2型糖尿病患者肾近曲小管细胞钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT2)mRNA及蛋白水平升高,可增加肾脏对葡萄糖的重吸收能力。
第八,神经递质功能紊乱。葡萄糖摄取后室旁核和腹正中核两个区域被持续抑制,肥胖者达到{zd0}抑制反应的时间明显延长。
糖尿病xx的思考与创新
xx新思路
从“三英会”到“八重奏”,DeFronzo教授认为,2型糖尿病xx方案的选择应该基于已知的病因,而不是简单地降低糖化血红蛋白(HbA1c),需要多种xx联合xx以纠正多种病理生理缺陷,并且必须在糖尿病自然史的更早阶段开始xx,以阻止β细胞进行性衰竭。
DeFronzo教授指出,xx糖尿病必须包括对糖耐量受损(IGT)和空腹血糖受损(IFG)的干预xx,并且要考虑去除导致胰岛功能损伤的因素。他强调,糖尿病患者胰岛功能衰竭的发生远早于以往人们的估计;胰岛功能受损程度在IGT和IFG者中分别达80%和50%以上。
导致胰岛功能衰竭的因素包括:①遗传因素:例如已证实TCF7L2与胰岛功能损失密切相关,TCF7L2基因变异者发生2型糖尿病的危险增加5倍,尤其是携带TT基因型者,人类胰岛TCF7L2过表达还可减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌,造成对GLP-1的反应下降;②胰岛素抵抗;③脂毒性:长期慢性的高游离脂肪酸(FFA)可造成胰岛素分泌能力下降;④糖毒性;⑤胰沉淀素过度沉积;⑥内源性促胰岛素分泌功能失调;⑦年龄等。
“三联”新疗法
DeFronzo教授因此提出联合应用二甲双胍+TZD+GLP-1类似物早期xx2型糖尿病的新模式。近年来的临床研究证实:二甲双胍可增加肌肉葡萄糖摄取及利用,并降低肝糖异生;TZD可阻止IGT向2型糖尿病进展,增强胰岛素敏感性。GLP-1类似物(exenatide)改善血糖的机制是增加胰岛素分泌,减少肝糖输出,抑制肠道葡萄糖的吸收,还可xxxxC肽的分泌。因此,该模式的优势在于:保护β细胞,少有低血糖发生,无体重增长,血糖可长期维持在正常范围。
（联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类xx(TZD)及人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物早期xx2型糖尿病的新方案。）
噻唑烷二酮类(TZD)xx为一类过氧化酶增殖体活化受体-γ激动剂,具有非常广泛的作用,除了增加胰岛素敏感性而降低血糖、血脂之外,TZD对糖尿病患者还表现出降低血压、改善血管内皮功能、抑制炎症反应等作用.最近研究提示TZD对糖尿病肾病具有保护作用,其机制可能与TZD抑制二脂酰甘油-蛋白激酶C-细胞外信号调节激酶途径的xx有关.
对抗糖尿病β细胞功能减退新策略
——新一代GLP-1类似物利拉鲁肽承载糖尿病xx新希望
糖尿病使人类健康面临巨大威胁,如何对抗糖尿病时β细胞功能的减退?新近出现的xx能否改变糖尿病xx现状?在本次EASD年会上,β细胞功能减退再次成为参会学者们讨论的热点,而改善β细胞功能的新药——胰高糖素样肽1(GLP-1)类似物也引来了诸多xx的目光。正如加拿大多伦多大学Zinman教授在演讲中所说:“以肠促胰素为基础的xx显示了光明的前景,它代表了2型糖尿病xx的一次巨大进步。”
加拿大多伦多大学津曼(Zinman)教授认为,目前2型糖尿病xx的挑战仍然是如何达到指南推荐的血糖控制目标值,以肠促胰素为基础的xx潜力巨大。
德国诺克(Nauck) 教授提出,GLP-1类似物可改善β细胞功能,持续xxxxHbA1C,是一种能被患者很好耐受的xx。
β细胞功能减退:糖尿病xx面临的挑战
2型糖尿病是一种进展性多系统疾病,其特征是胰岛素抵抗和β细胞功能减退,这意味着β细胞凋亡增加,胰岛素浓度降低,{dy}时相胰岛素分泌减少。在胰岛素抵抗的背景下β细胞功能持续减退正是2型糖尿病进展的特征。研究显示,许多糖尿病患者在确诊时已存在β细胞功能减退,胰岛结构缺损也十分明显。伴随糖尿病进展,不断升高的血糖水平和循环中增加的游离脂肪酸均对β细胞均有毒性作用,使β细胞功能进行性减退,HbA1c、空腹及餐后血糖异常,xx也面临体重增加和低血糖等不良反应的困扰。因此,寻找一种既能对抗β细胞功能减退又可有效控制血糖且不增加不良反应的xx将为糖尿病xx开辟一条有效途径。于是GLP-1类似物应运而生。
GLP-1类似物:糖尿病xx新途径
针对糖尿病患者的β细胞功能减退,肠促胰素为糖尿病xx开辟了新的领域。作为一种重要的肠促胰素,GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,参与体内血糖调节。2型糖尿病时,GLP-1分泌水平及作用强度显著降低是β细胞功能减退的重要因素之一。故恢复GLP-1作用将成为增强β细胞功能,进而改善血糖控制的有效手段。目前,GLP-1已成为学者们探索糖尿病xx新途径的靶点。
利拉鲁肽从提高β细胞功能到高效持久降血糖
由诺和诺德公司研发的利拉鲁肽正是针对这一糖尿病xx新靶点的xx,它是一种人 GLP-1 类似物,可方便有效地用于2 型糖尿病。利拉鲁肽在人体内xxGLP-1分子结构上更换了1个氨基酸,并增加了1个16碳棕榈酰侧链,与xxGLP-1有97%同源性,不仅保持了xxGLP-1的各种生理功能,而且不易被其降解酶降解,半衰期长达12-14小时,每日仅需皮下注射1次即能发挥良好的降糖作用。
在本届EASD年会上,利拉鲁肽相关研究频频发布。
1.xxxxβ细胞功能
利拉鲁肽有刺激胰岛素分泌的作用。研究显示,利拉鲁肽xx14周可改善{dy}时相和第二时相胰岛素分泌,尤其对{dy}时相胰岛素分泌促进作用最显著。动物试验还显示,利拉鲁肽具有促进β细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用,其增强β细胞功能的作用在LEAD系列研究中也得以证实,LEAD 1-5研究中,HOMA β细胞功能在利拉鲁肽xx组显著增高,胰岛素原/胰岛素比值降低,利拉鲁肽单药或与口服降糖药联合xx均可xxxxβ细胞功能。进一步的研究将探讨利拉鲁肽是否可延缓2型糖尿病进展。
2.高效持久降低HbA1c
基线HbA1c是选择xx时需参考的重要指标,并能决定患者对xx的反应。LEAD系列研究中4项为期26周的研究(LEAD 1、2、4、5)和1项52周的研究(LEAD 3)一致显示,无论基线HbA1c水平如何, 利拉鲁肽单药或与口服降糖药(格列美脲、二甲双胍或罗格列酮)联合xx,2型糖尿病患者HbA1c均显著降低。利拉鲁肽单药xx的LEAD 3研究观察了52周,xx组HbA1c水平显著低于对照组,显示出持久的降糖作用,并且在xx第8周时,利拉鲁肽组HbA1c就已降至7%左右,显示出高效的降糖效果。在利拉鲁肽与其他口服药联用的LEAD 1和2研究中,利拉鲁肽同样显示出非常好的效果, HbA1c降低1.1%~1.5%。
3. 有效降低体重和收缩压
多数降糖xx常导致2型糖尿病患者体重增加,而LEAD系列研究显示,利拉鲁肽xx的2型糖尿病患者体重非但未增加,反而降低,尤其是基线BMI较高者,患者体重的降低主要缘于脂肪减少。此外,利拉鲁肽还通过降低患者血压(2.7~4.5 mmHg)改善心血管危险。已知血压每降低5.6 mmHg,心血管疾病死亡危险降低18%,故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值,就此研究者们还在进行新的探索。
目前,改善β细胞功能减退,延缓糖尿病疾病进展已成为研究者们探索的又一靶点,也寄希望这一理念带给研究者们更多启迪,以此为基础研发的新型xx带给糖尿病患者更多欣喜。
