Fabry’s 病与青年卒中
北京安贞医院 作者：毕齐 文章号：W030745
摘要：Fabry’s病是一种X染色体性连锁隐性遗传性疾病。由于染色体Xq22上的基因突变或缺失，引起其编码蛋白产物α-半乳糖苷酶部分或全部缺乏，使该蛋白的代谢底物三聚己糖神经酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能分解，继而在肾、心、血管壁和神经系统等组织细胞中进行性病理性堆积，从而引起多系统脏器的损害。该病在青－中年时期即可出现多系统损害的临床表现，xxxx系统的主要表现为短暂性脑缺血发作和缺血性卒中，因此对于不明原因的青年卒中要充分考虑到Fabry’s病的可能性。近年来一种全新的特殊xx方法－酶替代疗法显示了较好的临床疗效，但强调在疾病早期就应开始xx而不是等到器官损害之后。尽早诊断并提供适当的xx方法可{zd0}限度的改善预后和提高生活质量。
关键词： Fabry’s病 脑血管以外 酶替代疗法
Fabry’s病又称Anderson-Fabry’s病,弥漫性躯体血管角质瘤，α-半乳糖苷酶（alpha galactosidase A enzyme,α-GalA）缺乏症，1898年由Fabry和Anderson首先报道[1]，是一种十分罕见的X染色体性连锁隐性遗传性疾病。以男性多见，男性发病率1/366000人，多在儿童和青少年期发病[2]。其发病机制是由于染色体Xq22上的基因突变或缺失，引起基因编码蛋白产物α-GalA部分或全部缺乏，使其代谢底物三聚己糖神经酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能降解，在肾、心、血管壁和神经系统等组织细胞中进行性病理性堆积，继而引起多系统多脏器损害[3]。2007年第15届欧洲卒中会议上提出不明原因的卒中应考虑Fabry’s病可能性，相关研究显示Fabry’s病与不明原因的青年卒中之间有密切联系。虽然Fabry’s病的发病率很低，但已明确它是青年卒中的一个独立病因，最重要的是这一疾病具有有效的xx方法，因此该病应该受到足够的重视。本文对Fabry’s病及其与青年卒中的关系进行综述，以期能够提高对该病的认识及诊疗水平。
1 Fabry’s病 1.1 临床表现 Fabry’s病临床症状出现较早，大多数在儿童和青少年时期起病，受累部位广泛，肾和皮肤是早期最易累及的器官。
1.1.1 神经系统外主要表现
（1）皮肤血管角质瘤：出现年龄平均为17岁，皮肤损害呈紫红色皮疹，压之不褪色，多见于躯干中部，呈对称性分布；（2）肾损害：症状多在30岁左右出现，包括蛋白尿和血尿，尿中可含有脂肪细胞及鞘糖脂含量增高，早期表现为肾小管功能不全，晚期则表现为高血压和肾功能不全；（3）心血管系统损害：表现为浸润性心肌病、心肌肥厚、心律失常、瓣膜损害，并可能累及冠状动脉；（4）眼部表现：角膜营养不良（角膜混浊）、白内障（晶状体混浊）、视网膜动脉曲张；（5）消化系统：xx、腹泻、恶心等胃肠道症状[4-6]。病情呈进行性加重，逐渐累及心脏、脑血管和肾脏等重要器官，多数患者于40～50岁时因心脏病、脑血管病或尿毒症死亡[7]。
1.1.2 周围神经系统症状
多发生于儿童期且常为该病的xx症状。（1）发作性肢体疼痛：多为该病的xx症状，常于5～9岁发病，针刺样或烧灼样剧烈疼痛，难以忍受，出现上学、运动、社会活动障碍及生活质量下降[8]。天气变暖、运动、紧张和饮酒多为诱发因素，疼痛发作可持续数分钟至数周，且常伴有发热，xxxx效果欠佳，可自行缓解。发病机制为Gb3积聚于神经滋养层血管,使神经纤维血液供应减少；积聚于脊髓背根神经元、皮肤的无髓鞘神经纤维，使神经纤维充满含脂质的包涵体，神经纤维变性、轴索肿胀，细胞器功能丧失，神经纤维坏死并且数量减少；（2）少汗症：Gb3不仅积聚于自主神经节细胞、支配汗腺的无髓鞘神经纤维轴索与汗腺细胞本身，而且血管也因Gb3积聚而狭窄，因而多数患者表现为少汗症，自幼无汗或仅鼻尖出汗，皮肤干燥，有烧灼感；（3）自主神经节细胞的Gb3堆积，可致患者缩瞳障碍、泪腺及唾液腺分泌减少、胃肠功能紊乱等[9]。
1.1.3 xxxx系统症状
多数患者40～50岁发生缺血性卒中，表现为眩晕、复视、共济失调等后循环缺血的症状体征。Gb3在脑血管主要堆积于椎基底动脉，但也可见于全部脑血管床，该病多累及椎-基底动脉系统的原因不清。Gb3积聚于脑血管内皮细胞、平滑肌细胞导致血管壁病变，由于血管病变严重程度不同及血液动力学因素，可引起中、小动脉狭窄而大动脉扩张，致使脑血液供应紊乱。大脑局部血液供应减少，慢性脑白质缺血，葡萄糖代谢能力下降，皮质及皮质下N2乙酞乙酸减少，N2乙酞天冬氨酸异常，导致痴呆、脑血栓形成、脑梗死、基底神经节梗死等[10-13]。
1.2 神经影像学检查
MRI（DWI，ADC）有助于区分TIA或卒中事件。MRI除表现为梗死和出血外，还可有非特异性的脑白质及灰质的损害（nonspecific white and grey matter lesions）[14]；Mitsias等[15]报道FOS患者中42％（30/72）的MRI扫描报告正常，而其余58％有异常影像学改变，主要表现为脑白质改变，其典型改变为分散的多区域增强信号，6％有脑梗死的证据，但未发现脑出血。Fellgiebel等[16]通过MRI对Fabry’s病脑白质损害的性别差异进行了比较，结果显示脑白质损害严重程度在性别上无显著性差异，34％（5/14）的女性和31％（4/13）的男性显示了明显的脑白质损害。
1.3 诊断 由于该病临床表现多样且不典型，因此该病的诊断主要依靠特征性组织病理学改变、血液酶学检查、基因检测和家族遗传史。
1.3.1 组织病理学检查
受累组织细胞中Gb3堆积是本病共同的特征性病理改变，以组织细胞内是否出现典型髓鞘样包涵小体作为本病的诊断依据，皮肤小血管、肾或其他活检组织发现有典型髓鞘样包涵小体即可确诊。
Gb3主要沉积在血管内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞、肾小球肾小管上皮细胞、角膜细胞、神经细胞节内等，而在网状内皮系统中少见。Gb3在锇酸固定、环氧树脂包埋的半薄切片中，天青美蓝染色后嗜锇性尤其突出，呈现嗜蓝色、大小不等、深浅不一的颗粒状物质，电镜下为致密的嗜锇性髓鞘样包涵小体，圆形、明暗相间、呈板层状、大小为0.13～10μm不等。
1.3.2 血液酶学检查测
测定疑似Fabry’s患者的体液或细胞（常用纤维母细胞）内α-GalA的水平。男性患者的α-GalA活性较低甚至测不到，酶活性测定可作为其诊断标准，但女性患者的α-GalA活性可能在正常范围内，以此限制了酶的活性测定在该病诊断中的应用，而通过突变分析发现GLA基因是否存在缺陷显得尤为重要[17-19]。
1.3.3 基因检测 基因测序为诊断该病的金标准，但价格高昂不能作为常规筛选手段。聚合酶链反应-单链构像多态分析（single strand conformation polymorphism gel analysis，PCR-SSCP）是一种敏感的基因检测手段，已广泛用于多种基因突变的筛选。Fabry’s病的致病基因定位于Xq21.33-Xq22上，全长12kb，共由7个外显子组成，每个外显子的异常（如碱基突变）均可能通过影响mRNA的翻译过程而致病。该病是一种单基因致病疾病，适合于用PCR-SSCP分析进行筛选。家族遗传史对存在个体基因突变致病的部分患者有诊断价值，因而家族遗传史仅可作为诊断的参考[3]。
1.4 xx Fabry’s病近年之所以引起xx，主要是因为一种全新的特殊xx方法—酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）应用于临床，并显示了较好的临床疗效，从根本上改变了对Fabry’s病的认识。
既往对Fabry’s病的xxxx于对症xx，如对发作性的神经性疼痛和肢端感觉异常应用阿司匹林、卡马西平、苯妥英钠或xx类xx，但效果并不理想。对高血压的xx一般采用血管紧张素转换酶抑制剂，出现蛋白尿或慢性肾功能不全时，理论上可以应用血管紧张素受体拮抗剂。肾功能不全时予以保肾、纠正酸碱失衡、电解质紊乱等对症处理。终末期肾衰则行血液的早期就开始酶替代xx，而不是待器官损害（如出现蛋白尿、左心室肥厚等临床表现）之后才开始xx。酶替代疗法是当前{wy}可行的能够积极干预和有效xxFabry’s病的方法，酶增强疗法对于部分保留α-GalA活性的患者可能更加适用。基因xx在动物实验中已获得成功，相信在不久的将来可应用于临床[20]。
对于高危家族,应进行遗传咨询，妊娠14周可通过从羊水培养的羊水细胞XY染色体核型和α-半乳糖苷酶进行产前诊断，杜绝可能患病的胎儿出生是降低该病发病率的关键[21]。而存活的纯合子患者平均寿命为50岁，杂合子为70岁。常见的死亡原因是肾功能衰竭、脑血管意外和心肌梗死等。早期发现患者并及时给予酶替代xx能迅速改善症状及预后[22]。
2 Fabry’s病与青年卒中的关系
卒中的发病年龄有日益降低的趋势，卒中已经成为青年人致死和致残的重要原因之一，国内流行病学调查显示卒中住院患者中年龄18～45岁者占9.77％[23]。Fabry’s病患者中TIA或缺血性卒中女性发病率为12％，男性为27％[24]。在一项33个Fabry’s病患者的研究中，其中24％的患者有过至少一次的卒中病史，且xx年龄平均为29岁[25]。有证据显示xxxx系统症状的发生男性（34岁）早于女性（40岁）。Rolfs等[26]关于不明原因卒中患者的Fabry’s病发病情况的前瞻性研究中，为了确定Fabry’s病在青年卒中患者的中的显著作用，统计了一组急性卒中患者中未诊断的Fabry’s病的频率。该研究对2001年2月至2004年10月间721例年龄在18～55岁急性不明原因卒中的德国成年人做Fabry’s病的筛选，结果显示4％（28/721）的卒中患者为Fabry’s病，而且在该年龄段内的所有卒中有27％是不明原因的[27]，研究指出在18～55岁普通人群的卒中患者中Fabry’s病的比例可能为1.2％。症状性脑血管病在卒中患者中发生的平均年龄为男性（38±13）岁，女性（40±13）岁。因此对原因不明的青年卒中，应当考虑到Fabry’s病的可能性，尤其是对于同时有椎-基底动脉系统梗死和蛋白尿的患者更应排除该病。虽然还没有明确证据显示酶替代疗法对脑血病事件患者有益，但几项实验已经表明这种xx对静息脑血流异常有影响，最终可以明确的是此类患者都应该给予xxx的抗血小板xx[28]。在Fabry’s病结果调查（Fabry
Outcome Survey，FOS）中，13％（51/388）发生过卒中或TIA，男女的发生率分别为11.1％和15.7％，24例男性卒中或TIA患者中有12例年龄在44岁以下，而27例女性患者中有10例在44岁以下；25～44岁男性卒中发生的频率大约是普通人群预期频率的12倍[29]。以上研究均显示Fabry’s病与青年卒中有密切的联系，因此对于不明原因的青年卒中，尤其是不伴有或很少伴有脑血管病危险因素的卒中患者要考虑到Fabry’s病的可能性，尽快明确病因才能进行有效的xx预防疾病的进一步发展。
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