/ 2010-07-26 16:08:37 / 个人分类：
作者：Finnbritt 顾问Chris Moreton桃源 J-Ss a5JL
桃源Z6] o*W!~(z.e}#@Wt|
本月的专栏我想讨论的主题有点不同，因为咋一看上去，讨论的两个事情是毫无关联的，但实际上，他们和“变化”都有关系。人类没有很好处理“变化”，但是“变化”却是人生中不可避免的一件事情；当然，人生还有其它不可避免的事情，根据美国政治家本杰明·富兰克林的话“在这个世界上，什么都是不确定的，除了死亡和税收”，那就是死亡和税收。桃源-d HdA@8\,b.K r
我将从两个方面来讨论变化：辅料来源的变化，以及从哪里采购，特别是进行海外采购的变化。辅料采购这个变化主要是由于辅料市场的全球化所导致的。以上两个方面都是FDA很关注的话题。辅料来源的主要涉及到用不同厂家生产的同一种辅料生产出来的同一种产品的等效性问题。辅料采购方面，最近几年在辅料（以及其他物料）供应链中显现出了缺点和漏洞。桃源.d1c&t~ Ll5s ?H
.D8h7{9n;V0QeW,Q0变更辅料的来源桃源ld,q5c f7aS4W
变更辅料来源的原因大致有三个：想要更换辅料的来源；想要找第二供应商，或者供应商不供应原来的辅料了；或者由于灾难，供应商退出市场了。
!Z/Fjvbu(f0在最近的几年中，人们越来越热衷于更换辅料的来源。很多制药企业通过认证第二供应商作为减小风险的一个策略。然而，制药企业必须要在认证通过之后，定期在大生产中使用被认证的供应商的辅料，这样制药企业才能确保所作的认证工作还有效，并且确认中间没有发生过变化。如果想要先认证所要更换的辅料，然后过5年再使用，并且在这期间都没有定期使用，这是不可以的。桃源3E4Vg&j{J8A I ]
在Quality by Design(QbD)出来之前，在美国，SUPAC指南（Scale up and post-Approval Changes）管理已获得批准的xx的变更事宜。但是辅料来源的变更在SUPAC指南不同的部分，有不同的规定。SUPAC指南的快速释放[1]和调节释放[2]部分就没有对辅料来源进行规定，因此，在变更辅料来源的时候会造成困惑。而在SUPAC SS指南[3]中对辅料的变更作了要求，根据具体情况，参照等级1或者等级 2来。SUPAC SS指南中对等级 1的变更是这样描述的：“对于成分主要为单体（纯度>95%）的成型辅料供应商的变更，或者是任一辅料供应商，或技术规格的变更”。桃源T+s2v%cq6~Q&T2]
根据SUPAC SS 和SUPAC MR出版的时间来看，两者是同时发行的。但是SUPAC MR指导纲领并未对非控释辅料的来源进行区分，也未对控释辅料的来源进行区分（尽管文献显示了至少一重控释材料凝胶基质的来源差别[4]）。这样，问题就来了，未包括在SUPAC相关指南中的事项是按照1操作还是按照等级3操作呢？大家可能都知道，等级1和等级3对报告和审批的要求是有很大区别的。桃源|/G)M FN/})|0uEo}
FDA最近对医药界发布了一项新的关于ANDA申请中递交生物等效性数据总结的指南，总结需要陈述“仿制药”中的组成。该指南明确了SUPAC 中变更的各个等级和变更的标准。对半固体制剂的速释产品和修饰释放产品辅料来源的变更未作阐明。桃源0`%H)t _0qKp
在美国所提倡的QbD以及在世界上其它国家的ICH Q8[6]指南的引入改变的了SUPAC这个指南。从某种程度上讲，QbD使辅料寻找第二供应商更加容易。我们可以在实验设计和项目发展的一开始就确定好第二供应商（尽管这可能非常困难）。或者我们可以在完成实验设计和建立了初步的设计空间后来确定第二供应商这样，我们就可以确定操作过程中关键的质量因素和产品质量（QTPP）不变，或者说可以适用于一个修改过的设计中。
F^$K#P3~%St0这就是QbD的一个巨大的优势；变更辅料来源的传统是进行三批产品进行验证。而QbD不同于传统的方法，凭着其远见卓识以及计划，从而使设计空间变成可能。在更换辅料来源时，我们没有必要重复整个实验设计，根据QbD指南，也不需要进行验证，但是和连续的认证过程类似，使xx、操作流程、和产品在指定的设计范围内。更换辅料的工作可以从小试（）开始，如果一切都很满意，然后再放大确认辅料来源的变更符合设计的范围，{zh1}，在大生产上进行试验。
cJ`2kab%x [ b,i0然而，对于有生产许可，或者销售许可证的制药企业来说，还有进一步的义务。并不是仅仅将供应商进行更换就可以了，还有更重大的任务在大生产开始之前就要完成，其中还包括现场审计。大多数人认为现场审计只需要QA的人来负责。但在QbD的理念中，我认为很有必要将xx人员也纳入现场审计的人员之中，理由如下：QbD 要求我们更好的了解原材料（包括辅料），现场审计的作用就很大。此外，xx专家和质量保证部门的人看问题的角度有所不同，因此能够提出不同的问题，这都有助于现场审计的进行。另外的义务就是技术审评。IPEC（国际药用辅料协会）最近发行了辅料质量的指南[7]，其中包括了辅料的变更。桃源3y eo4V:}c&_Q
还有进一步的因素需要考虑：风险！这里的风险是针对最终产品而言的。在美国，风险的最终裁决者是FDA。SUPAC已经针对固体制剂、半固体制剂和修饰释放制剂，发行了3个不同的指南来解决以上问题。另外，在SUPAC-MR指南中，缓释辅料和非缓释用途的辅料之间有明显的区别，具有缓释作用的辅料被认为对病人的潜在风险要高。桃源OMjT,Q
不同的制剂产品都各自存在潜在的风险。某些产品的风险要比其他产品大。风险也分很多种。例如，对于某些产品其风险是其不能正常发挥药效，从而使病人服用量不够，或者服用量太大。两种风险对病人的健康都有很严重的后果，例如，含有粉末的的吸入制剂，如果剂量不够的话，病人就会有危险；还有就是修饰制剂产品的突释现象会造成病人服用过量。其他产品，例如注射剂、眼用制剂以及其它用于伤口的制剂，用药之后有效成分不会进入人体防卫系统包括胃肠道的，在生产和储存过程中有被污染的风险，这样会对病人在成伤害。因此，修饰释放制剂、干粉吸入制剂、注射剂、眼用制剂和伤口用药被认为比普通的速释口服制剂的风险大。
l2g sqgE*jS9rZ0如果要对FDA认为风险比较高的产品中的辅料进行变更，我认为我们在对新的设计空间进行认证时，特别是对于设计空间的限度这一点，要能够反应所存在的风险。我们{zh0}能够确保我们有足够的数据来支持认证的合理化。桃源cu bOW vs'J'X/A3U Cz
桃源8NA&BW ZhY
由辅料供应的全球化所带来的变化桃源F T Zi8S9bq W)S'e
D.f"y;d!e+a;h0关于辅料市场的全球化，有两点值得我们注意：通过并购或者收购所带来的企业合并以及新的辅料生产企业进入市场，特别是来自海外的企业。桃源YH qMYgC@
与其它行业一样，也有精细化工行业内的企业合并，包括那些生产和销售药用辅料的企业。以前也提到过很多次，对于很多辅料企业来说，药用辅料的所占的比例很小（常常企业产量的<10%）。因此，企业和合并也往往不是由于药用辅料所引起的，而是由于其它大宗的辅料（如用于食品和工业的产品）所导致的。这样就会导致生产场地的流失，甚至会失去符合药典标准的辅料。你认为这不会发生吗？——其实已经发生了！（见下文）
)C UH-N!H8]c_0美国批准的法规主要是美国食品药品和化妆品法，有两部分组成；美国药典（USP）桃源)agm*Q$J3jH
和国家xx集（NF）。虽然两者发行在同一部法规中，但其实是不同的。美国药典和国家xx集主要的不同之处在于：美国药典收载的物料通常作为活性成分，而国家xx集收载的物料常常作为辅料。（然而，有些美国药典收载的物料也可以作为辅料，如甘露醇和二水氢钙。同样，有些国家xx集收载的物料也可以在药品中作为活性成分）。
h6r I7a0Gx!I0在最近几年中，国家xx集中收载的辅料至少有两种出现了问题。1, 2-丙二醇单硬脂酸酯和玉米糖浆，两种辅料的来源都只有一种。1, 2-丙二醇单硬脂酸酯用在局部用药的xx中，用量应该比较低，这可能是使部分厂商退出市场的原因，而玉米糖浆不一样，这个辅料已经广泛应用于很多口服液体制剂中，并且成功生产了很多年。原来的生产企业被另外一个公司收购了，新的公司决定不继续供应符合国家xx集标准的物料。该企业继续生产该物料，出同样的报告，使用相同的质量系统，只是不承诺符合国家xx集。
*AC I#F.uC Ph N4Q0以上两个事例中，药品生产企业都不得不采取措施，继续生产药品来供应给病人。{dy}种办法是寻找该辅料的另外符合药典标准的规格。然而，即使有另外的规格，仍然需要根据新的辅料调整xx和操作工艺。如果不成功，那么只有三种选择：将产品从市场中推出，就再也不需要用到非药典标准的辅料；研究使用非药典标准的辅料；或者重新设计xx避免使用非药典标准的辅料。
)w lwq!]X0对于小产品来说，如果有替代的xx手段，推出市场是{zh0}的选择。重新设计xx很花费时间，而且肯定需要申请PAS的许可，但使用不符合药典标准的辅料并非是捷径。
)v Y{#J%F c8d5aM+g9s0非药典标准的物料有很多种用途，如用于食品行业，也可以用于其它工业。目前有一种观点，特别是在刚涉足药用辅料领域的企业中，错误的认为：只要符合质量标准就等于符合药典了。在美国，这是不对的！美国药典-国家xx集规定药用产品必须在符合GMP的条件下生产。人们还有一种误解：食品GMP的条件可以用于药用产品的生产。这同样是错误的。在美国，食品GMP和药品GMP{zd0}的两个区别是质量部门的独立性和变更控制。ISO9000经常被认为可以替代GMP，我认为这同样不对。根据我的经验，ISO9000质量管理体系显示了供应商是优良的，但这不是GMP。ISO9000应该是GMP的补充，不能替代GMP管理体系。
$X,Q/]1s x!F]2k0假如非药典标准的辅料符合所有的标准，并且质量体系也很完整（例如有独立的质量部门，通过现场审计也发现有足够的变更控制体系），我们还应该做些什么呢？在SUPAC指南中关于扩大物料质量标准的范围，从药品标准的规格变更为非药典标准的规格其实也就是这个问题。这样的变更在SUPAC中至少被认为3级变更，因此需要填写PAS。
/X dI ^ W w!d0 重新设计xx和使用非药典标准的物料都需要填写PAS，在传统的指导原则中，可能选择重新设计xx要好一点。然而，在QbD的纲领下并非如此。假设质量保证部门的监管到位，扩大设计空间所花的时间比重新设计xx重新制定设计空间要节省时间。 桃源(k W8E Bm/v\L @ JB
{zh1}，我想简单叙述一下新的竞争者进入市场的例子。很少有辅料是有专利保护的，任何人都可以生产，而且大多数辅料的基本生产工艺都是已知的。然而，在辅料的生产中，还是有很多技术性问题：从来材料的选择到工艺的优化，以便使辅料具备{zy}的功能，减少杂质的产生。新的竞争对手进入市场的利器是低价格。(如果价格和主要老的供应商的价格相同，有人会去换吗？) 但是，制药企业有责任审查原材料技术和质量方面的问题。技术方面的是指使用该种规格的辅料的所有产品的功能，质量是指辅料的质量知否符合标准以及生产条件是否符合GMP。
Y]9YQ3KUc A0在监管的过程中，经常会忽略杂质这个指标。有必要对新的供应商的产品的检测结果与老的供应商的产品检测结果以及检测报告上面的数据进行对比。如果有杂质检验这个项目，检查他们是否符合标准，并与老的供应商的指标进行对比。我曾经看到过这样的检测报告：新的供应商的杂质的数量是老的供应商的10倍左右，但还是符合药典标准的。再者，还有其它的指标也需要考虑，如颜色，气味，是否掺假等，因为这些指标可能会影响患者的顺应性。我曾经看到过一个新供应商的样品，颜色是棕褐色（而不是灰白色），当容器打开时，气味很浓（而不是无味），但是这个样品也是符合标准的。
/I2` O@5r9L)c9qSkl0有人认为检测掺假物质是一个比较新的想法，事实上对于来源于植物的药品并非如此。自从甘油和丙二醇被乙二醇和二甘醇污染之后，人们就重新关注掺假物质的检测了。当然，以后有必要对除了甘油和丙二醇以外的新的物料供应商也对掺假物质进行检测。
t3B7D] er-u0变更人人都避之唯恐不及，但是在必要的时候还是必须要接受和拥护变更的进行。在辅料行业中已经发生了很多变更。未来将还有更多的变更，我们必须思考辅料供应链的变更。辅料采购者们要更加警惕。我们已经看到在海地、巴拿马和尼日利亚发生的问题。辅料供应链是非常脆弱的，我们必须采取适当的措施阻止掺假行为的发生，从而使病人的利益不受侵犯。有一句老话在古时候很流行：购着自慎（买主需自行当心）在当今社会同样适用。
h]5sY:Eqi0这个专栏旨在分析药用辅料的变更方面的问题。变更不可避免会影响QbD纲领，但是在本文中讨论的变更类型常常没有得到及时的考量。下一个专栏我们将会讨论QbD纲领中比较常规的话题：辅料的组成。
R+Uz9@Lv0 桃源ZZd `5Q!C(F
桃源Z6] o*W!~(z.e}#@Wt|
本月的专栏我想讨论的主题有点不同，因为咋一看上去，讨论的两个事情是毫无关联的，但实际上，他们和“变化”都有关系。人类没有很好处理“变化”，但是“变化”却是人生中不可避免的一件事情；当然，人生还有其它不可避免的事情，根据美国政治家本杰明·富兰克林的话“在这个世界上，什么都是不确定的，除了死亡和税收”，那就是死亡和税收。桃源-d HdA@8\,b.K r
我将从两个方面来讨论变化：辅料来源的变化，以及从哪里采购，特别是进行海外采购的变化。辅料采购这个变化主要是由于辅料市场的全球化所导致的。以上两个方面都是FDA很关注的话题。辅料来源的主要涉及到用不同厂家生产的同一种辅料生产出来的同一种产品的等效性问题。辅料采购方面，最近几年在辅料（以及其他物料）供应链中显现出了缺点和漏洞。桃源.d1c&t~ Ll5s ?H
.D8h7{9n;V0QeW,Q0变更辅料的来源桃源ld,q5c f7aS4W
变更辅料来源的原因大致有三个：想要更换辅料的来源；想要找第二供应商，或者供应商不供应原来的辅料了；或者由于灾难，供应商退出市场了。
!Z/Fjvbu(f0在最近的几年中，人们越来越热衷于更换辅料的来源。很多制药企业通过认证第二供应商作为减小风险的一个策略。然而，制药企业必须要在认证通过之后，定期在大生产中使用被认证的供应商的辅料，这样制药企业才能确保所作的认证工作还有效，并且确认中间没有发生过变化。如果想要先认证所要更换的辅料，然后过5年再使用，并且在这期间都没有定期使用，这是不可以的。桃源3E4Vg&j{J8A I ]
在Quality by Design(QbD)出来之前，在美国，SUPAC指南（Scale up and post-Approval Changes）管理已获得批准的xx的变更事宜。但是辅料来源的变更在SUPAC指南不同的部分，有不同的规定。SUPAC指南的快速释放[1]和调节释放[2]部分就没有对辅料来源进行规定，因此，在变更辅料来源的时候会造成困惑。而在SUPAC SS指南[3]中对辅料的变更作了要求，根据具体情况，参照等级1或者等级 2来。SUPAC SS指南中对等级 1的变更是这样描述的：“对于成分主要为单体（纯度>95%）的成型辅料供应商的变更，或者是任一辅料供应商，或技术规格的变更”。桃源T+s2v%cq6~Q&T2]
根据SUPAC SS 和SUPAC MR出版的时间来看，两者是同时发行的。但是SUPAC MR指导纲领并未对非控释辅料的来源进行区分，也未对控释辅料的来源进行区分（尽管文献显示了至少一重控释材料凝胶基质的来源差别[4]）。这样，问题就来了，未包括在SUPAC相关指南中的事项是按照1操作还是按照等级3操作呢？大家可能都知道，等级1和等级3对报告和审批的要求是有很大区别的。桃源|/G)M FN/})|0uEo}
FDA最近对医药界发布了一项新的关于ANDA申请中递交生物等效性数据总结的指南，总结需要陈述“仿制药”中的组成。该指南明确了SUPAC 中变更的各个等级和变更的标准。对半固体制剂的速释产品和修饰释放产品辅料来源的变更未作阐明。桃源0`%H)t _0qKp
在美国所提倡的QbD以及在世界上其它国家的ICH Q8[6]指南的引入改变的了SUPAC这个指南。从某种程度上讲，QbD使辅料寻找第二供应商更加容易。我们可以在实验设计和项目发展的一开始就确定好第二供应商（尽管这可能非常困难）。或者我们可以在完成实验设计和建立了初步的设计空间后来确定第二供应商这样，我们就可以确定操作过程中关键的质量因素和产品质量（QTPP）不变，或者说可以适用于一个修改过的设计中。
F^$K#P3~%St0这就是QbD的一个巨大的优势；变更辅料来源的传统是进行三批产品进行验证。而QbD不同于传统的方法，凭着其远见卓识以及计划，从而使设计空间变成可能。在更换辅料来源时，我们没有必要重复整个实验设计，根据QbD指南，也不需要进行验证，但是和连续的认证过程类似，使xx、操作流程、和产品在指定的设计范围内。更换辅料的工作可以从小试（）开始，如果一切都很满意，然后再放大确认辅料来源的变更符合设计的范围，{zh1}，在大生产上进行试验。
cJ`2kab%x [ b,i0然而，对于有生产许可，或者销售许可证的制药企业来说，还有进一步的义务。并不是仅仅将供应商进行更换就可以了，还有更重大的任务在大生产开始之前就要完成，其中还包括现场审计。大多数人认为现场审计只需要QA的人来负责。但在QbD的理念中，我认为很有必要将xx人员也纳入现场审计的人员之中，理由如下：QbD 要求我们更好的了解原材料（包括辅料），现场审计的作用就很大。此外，xx专家和质量保证部门的人看问题的角度有所不同，因此能够提出不同的问题，这都有助于现场审计的进行。另外的义务就是技术审评。IPEC（国际药用辅料协会）最近发行了辅料质量的指南[7]，其中包括了辅料的变更。桃源3y eo4V:}c&_Q
还有进一步的因素需要考虑：风险！这里的风险是针对最终产品而言的。在美国，风险的最终裁决者是FDA。SUPAC已经针对固体制剂、半固体制剂和修饰释放制剂，发行了3个不同的指南来解决以上问题。另外，在SUPAC-MR指南中，缓释辅料和非缓释用途的辅料之间有明显的区别，具有缓释作用的辅料被认为对病人的潜在风险要高。桃源OMjT,Q
不同的制剂产品都各自存在潜在的风险。某些产品的风险要比其他产品大。风险也分很多种。例如，对于某些产品其风险是其不能正常发挥药效，从而使病人服用量不够，或者服用量太大。两种风险对病人的健康都有很严重的后果，例如，含有粉末的的吸入制剂，如果剂量不够的话，病人就会有危险；还有就是修饰制剂产品的突释现象会造成病人服用过量。其他产品，例如注射剂、眼用制剂以及其它用于伤口的制剂，用药之后有效成分不会进入人体防卫系统包括胃肠道的，在生产和储存过程中有被污染的风险，这样会对病人在成伤害。因此，修饰释放制剂、干粉吸入制剂、注射剂、眼用制剂和伤口用药被认为比普通的速释口服制剂的风险大。
l2g sqgE*jS9rZ0如果要对FDA认为风险比较高的产品中的辅料进行变更，我认为我们在对新的设计空间进行认证时，特别是对于设计空间的限度这一点，要能够反应所存在的风险。我们{zh0}能够确保我们有足够的数据来支持认证的合理化。桃源cu bOW vs'J'X/A3U Cz
桃源8NA&BW ZhY
由辅料供应的全球化所带来的变化桃源F T Zi8S9bq W)S'e
D.f"y;d!e+a;h0关于辅料市场的全球化，有两点值得我们注意：通过并购或者收购所带来的企业合并以及新的辅料生产企业进入市场，特别是来自海外的企业。桃源YH qMYgC@
与其它行业一样，也有精细化工行业内的企业合并，包括那些生产和销售药用辅料的企业。以前也提到过很多次，对于很多辅料企业来说，药用辅料的所占的比例很小（常常企业产量的<10%）。因此，企业和合并也往往不是由于药用辅料所引起的，而是由于其它大宗的辅料（如用于食品和工业的产品）所导致的。这样就会导致生产场地的流失，甚至会失去符合药典标准的辅料。你认为这不会发生吗？——其实已经发生了！（见下文）
)C UH-N!H8]c_0美国批准的法规主要是美国食品药品和化妆品法，有两部分组成；美国药典（USP）桃源)agm*Q$J3jH
和国家xx集（NF）。虽然两者发行在同一部法规中，但其实是不同的。美国药典和国家xx集主要的不同之处在于：美国药典收载的物料通常作为活性成分，而国家xx集收载的物料常常作为辅料。（然而，有些美国药典收载的物料也可以作为辅料，如甘露醇和二水氢钙。同样，有些国家xx集收载的物料也可以在药品中作为活性成分）。
h6r I7a0Gx!I0在最近几年中，国家xx集中收载的辅料至少有两种出现了问题。1, 2-丙二醇单硬脂酸酯和玉米糖浆，两种辅料的来源都只有一种。1, 2-丙二醇单硬脂酸酯用在局部用药的xx中，用量应该比较低，这可能是使部分厂商退出市场的原因，而玉米糖浆不一样，这个辅料已经广泛应用于很多口服液体制剂中，并且成功生产了很多年。原来的生产企业被另外一个公司收购了，新的公司决定不继续供应符合国家xx集标准的物料。该企业继续生产该物料，出同样的报告，使用相同的质量系统，只是不承诺符合国家xx集。
*AC I#F.uC Ph N4Q0以上两个事例中，药品生产企业都不得不采取措施，继续生产药品来供应给病人。{dy}种办法是寻找该辅料的另外符合药典标准的规格。然而，即使有另外的规格，仍然需要根据新的辅料调整xx和操作工艺。如果不成功，那么只有三种选择：将产品从市场中推出，就再也不需要用到非药典标准的辅料；研究使用非药典标准的辅料；或者重新设计xx避免使用非药典标准的辅料。
)w lwq!]X0对于小产品来说，如果有替代的xx手段，推出市场是{zh0}的选择。重新设计xx很花费时间，而且肯定需要申请PAS的许可，但使用不符合药典标准的辅料并非是捷径。
)v Y{#J%F c8d5aM+g9s0非药典标准的物料有很多种用途，如用于食品行业，也可以用于其它工业。目前有一种观点，特别是在刚涉足药用辅料领域的企业中，错误的认为：只要符合质量标准就等于符合药典了。在美国，这是不对的！美国药典-国家xx集规定药用产品必须在符合GMP的条件下生产。人们还有一种误解：食品GMP的条件可以用于药用产品的生产。这同样是错误的。在美国，食品GMP和药品GMP{zd0}的两个区别是质量部门的独立性和变更控制。ISO9000经常被认为可以替代GMP，我认为这同样不对。根据我的经验，ISO9000质量管理体系显示了供应商是优良的，但这不是GMP。ISO9000应该是GMP的补充，不能替代GMP管理体系。
$X,Q/]1s x!F]2k0假如非药典标准的辅料符合所有的标准，并且质量体系也很完整（例如有独立的质量部门，通过现场审计也发现有足够的变更控制体系），我们还应该做些什么呢？在SUPAC指南中关于扩大物料质量标准的范围，从药品标准的规格变更为非药典标准的规格其实也就是这个问题。这样的变更在SUPAC中至少被认为3级变更，因此需要填写PAS。
/X dI ^ W w!d0 重新设计xx和使用非药典标准的物料都需要填写PAS，在传统的指导原则中，可能选择重新设计xx要好一点。然而，在QbD的纲领下并非如此。假设质量保证部门的监管到位，扩大设计空间所花的时间比重新设计xx重新制定设计空间要节省时间。 桃源(k W8E Bm/v\L @ JB
{zh1}，我想简单叙述一下新的竞争者进入市场的例子。很少有辅料是有专利保护的，任何人都可以生产，而且大多数辅料的基本生产工艺都是已知的。然而，在辅料的生产中，还是有很多技术性问题：从来材料的选择到工艺的优化，以便使辅料具备{zy}的功能，减少杂质的产生。新的竞争对手进入市场的利器是低价格。(如果价格和主要老的供应商的价格相同，有人会去换吗？) 但是，制药企业有责任审查原材料技术和质量方面的问题。技术方面的是指使用该种规格的辅料的所有产品的功能，质量是指辅料的质量知否符合标准以及生产条件是否符合GMP。
Y]9YQ3KUc A0在监管的过程中，经常会忽略杂质这个指标。有必要对新的供应商的产品的检测结果与老的供应商的产品检测结果以及检测报告上面的数据进行对比。如果有杂质检验这个项目，检查他们是否符合标准，并与老的供应商的指标进行对比。我曾经看到过这样的检测报告：新的供应商的杂质的数量是老的供应商的10倍左右，但还是符合药典标准的。再者，还有其它的指标也需要考虑，如颜色，气味，是否掺假等，因为这些指标可能会影响患者的顺应性。我曾经看到过一个新供应商的样品，颜色是棕褐色（而不是灰白色），当容器打开时，气味很浓（而不是无味），但是这个样品也是符合标准的。
/I2` O@5r9L)c9qSkl0有人认为检测掺假物质是一个比较新的想法，事实上对于来源于植物的药品并非如此。自从甘油和丙二醇被乙二醇和二甘醇污染之后，人们就重新关注掺假物质的检测了。当然，以后有必要对除了甘油和丙二醇以外的新的物料供应商也对掺假物质进行检测。
t3B7D] er-u0变更人人都避之唯恐不及，但是在必要的时候还是必须要接受和拥护变更的进行。在辅料行业中已经发生了很多变更。未来将还有更多的变更，我们必须思考辅料供应链的变更。辅料采购者们要更加警惕。我们已经看到在海地、巴拿马和尼日利亚发生的问题。辅料供应链是非常脆弱的，我们必须采取适当的措施阻止掺假行为的发生，从而使病人的利益不受侵犯。有一句老话在古时候很流行：购着自慎（买主需自行当心）在当今社会同样适用。
h]5sY:Eqi0这个专栏旨在分析药用辅料的变更方面的问题。变更不可避免会影响QbD纲领，但是在本文中讨论的变更类型常常没有得到及时的考量。下一个专栏我们将会讨论QbD纲领中比较常规的话题：辅料的组成。
R+Uz9@Lv0 桃源ZZd `5Q!C(F
TAG:
