抗感染xx

去年夏天，美国FDA批准了Medivir公司的Lipsovir（acyclovir/hydrocortisone）用于唇疱疹复发的xx以降低xxxx的几率、缩短病程。该药适用于成人和12岁以上儿童。10月，欧洲管理委员会批准Medivir公司在欧洲14个国家营销该xx，商品名为Xerclear。瑞典医药产品协会在12月末发布公告：Xerclear在瑞典有两种剂型---5g的仅作为xx用药、2g的作为OTCxx。Medivir报告前一剂型将在2010年{dy}季度上市，后一剂型将于第二季度上市。

随着FDA9月份批准，每日一次注射剂型lipoglycopeptidexxxtelavancin氢氯化物(Vibativ™)2009年11月{dy}次在美国上市。加拿大卫生部10月批准该药，用于敏感性格兰阳性菌导致的xxxx，包括葡萄球菌、链球菌、万古霉素敏感性肠球菌等。Telavancin由Theravancexxx研发小组研发。该xx有两种作用机制：阻止xx壁合成和破坏xx膜功能。Vibatiy由Astellas销售。

2009年9月，世界卫生组织{dy}次在非洲推出xx人非洲锥虫病（HAT，或昏睡病）的xxNifurtimox/eflornithine 氢氯化物复合制剂(NECT)。由被忽视疾病协会（DNDi）及其合作者共同开发的该xx将口服nifurtimox和注射剂eflornithine做成简单的复合物。相较之前的xx手段，该xxxx将eflomithine注射次数由56次降至14次、住院天数从14天降至10天、并大大降低xx费用。该xx是DADi与合作者6年辛勤工作的成果。由sanofi-aventois和Bayer Schering制药捐赠。HAT在36个国家是威胁生命的地方病，大多数位于非洲撒哈拉地区。根据WHO的数据，每年约有5-7万新发病例，导致4.8万人死亡。WHO将NECT列为xx第二阶段HAT的基本xx。

骨骼与肌肉以及结缔组织疾病

2009年用于xx风湿性关节炎的抗肿瘤坏死因子-α抗体certolizumabpegol（Cimzia；UCB）获批上市，该药之前用于xx克罗恩病。美国是{dy}个批准其用于xx风湿性关节炎的国家，收到FDA批文后立即于5月上市。年末在加拿大和欧洲提交xx风湿性关节炎的申请。

Golimumab（Simponi）是另外一个抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体（mAb），也于去年在美国和加拿大获批上市用于xx中重度风湿性关节炎成年患者。此外，golimumab还用于xxpsoriatic关节炎和硬化性脊柱炎。在美国由Centocor Ortho生物技术公司营销，加拿大由Schering-Plough（现在属于Merk公司）营销。去年末在欧盟获批用于xx这三种适应症。

本篇报告的老读者可能还记得2008年美国FDA批准了{dy}个用于xx嘌呤相关周期性紊乱综合征（CAPS）的xxrilonacept(Arcalyst；Regeneron)。仅仅一年之后，2009年的6月份，该机构批准了另外一个xx这种罕见的自身免疫疾病的同类药canakinumab(IIARIS；Novartis)。与其前辈相似，canakinumab用于xx两种CAPS：家族性寒冷自身免疫综合征（FCAS）和Muckle-Wells综合征（MWS）。这种罕见疾病的症状包括：xxx、皮疹或皮

损、发烧、寒颤、眼红、眼痛、以及疲乏。MWS导致更为严重的炎症反应并可能导致听觉下降或耳聋以及淀粉样变性。不像rilonacept、canakinumab用于4岁的儿童患者。这种新型的一线xx只需要每8周服用一次，做用于白细胞素（IL-1β），该因子在CAPS时过表达并且参与炎症反应。在美国约有300名CAPS患者，8月份该药上市。Canakinumab在美国、欧洲和澳大利亚均有罕见病xx身份。

2009年7月末，美国FDA批准Colcrys™ (colchicine, USP)用于xx家族性地中海热（FMF）。Colchicine是从秋水仙素干种子（秋番红花/藏红花）中提取的一种复杂的复合物。

Colcrys的制造商URL制药是获得FDA批准的制造该药的{wy}厂商，该xx也拥有罕见病身份，在年末上市。FMF是一组遗传性周期性发热症状紊乱，特征是周期性发作的发热和腹膜炎；其他症状包括胸膜炎、皮损、关节炎，偶见心包炎。该疾病虽然可见于任何种族，但在地中海裔人群（西班牙裔犹太人、北非阿拉伯人、土耳其人、希腊人、意大利人和亚美尼亚人）中多见。该xxxxFMF的机制不是很明确。然而，根据FDA批文所示，该xx可能阻断嗜中性粒细胞和单核细胞细胞内的复杂炎性分子的组装，此类炎性分子介导IL-1β的活化。

此外，colchicine靠抑制β微管蛋白聚合成微管而破坏细胞骨架的生成。

2009年10月，TiGenix 收到欧洲委员会商业化ChondroCelect的批文，在冰岛、列支敦士登、挪威等27个国家作为先进xx用医药产品（ATMPs）。ChondroCelect是培养软骨细胞的细胞培养xx，用于提取自体健康软骨细胞培养放大后用于再移植手术xx。膝盖软骨缺陷非常常见，但软骨的自体修复能力很低。当前，全球每年大约有200万膝盖关节软骨缺陷的患者。TiGenix估计欧洲和美国适用于该xxxx的患者有13万左右。ATMPs主要是一些基因xx、体细胞xx或组织工程xx的产品。为人体损伤提供具有突破意义的新xx手段。ATMPsxx属于1394/2007监管文件管理，该文件旨在促进此类xx在欧盟国家内的自由流动、培养欧洲制药公司的竞争力、为患者带去高品质保证的健康保护。ChondroCelect是{dy}个基于此文件批准的ATMPsxx，也是欧洲{dy}个细胞培养产品。该公司在11月开始营销此xx，年末时德国的一个患者首次接受了该xx的xx。

免疫调节剂和免疫制剂

乙肝免疫球蛋白（HBIG）用于乙肝感染的被动免疫xx已经有近10年的历史，还可用于乙肝表面抗原阳性的母亲分娩新生儿出生后的预防免疫。免疫球蛋白还可用于性生活或肝移植后的预防免疫。HBIG中的抗体特异作用于乙肝抗原，与其结合后抑制其病理特性。2009年9月Grifols在西班牙和意大利推出静脉注射的人乙肝免疫球蛋白Niuliva。该xx用于乙肝肝衰竭病人肝移植后的预防再感染以及乙肝病毒的预防性免疫。用鸡胚制造流感疫苗的技术在20世纪50年代就已经开始运用。过去的10年，制药/生物技术产业投入很大的资源研发更为先进的疫苗生产技术以克服传统技术的多种局限。去年Solvay和Petroyax合作研发的基于新的细胞培养的季节性流感疫苗在俄罗斯获批。名为Grippol Neo的这种疫苗是基于Solvay在其细胞基生产装置中生产的流感抗原和Petrovax独特的辅基产品生产的季节性流感亚单位疫苗。这种无防腐剂的疫苗在Petrovax位于莫斯科的厂房做成制剂产品。2009年秋天新建{dy}条商业生产线，11月开始在市场上销售该xx。

2009年2月，Sanofi Pasteur公司宣布欧盟批准其新的季节性流感疫苗Intanza/IDflu。该疫苗为皮内显微注射，极大的简化了给药途径并提高了患者的接受度，可能会使欧洲的免疫率得到提高。尽管前景光明，但Intanza/IDflu没能在2009/2010流感季节上市，主要原因是不久公司就将资源和精力投入到我们将要看到的另外一个疫苗的研发上了。

去年随着病毒的快速出现和传播，全球H1N1流感播散导致了新的前所未见的对生物制药产业的需求，还需要世界卫生组织（WHO）、国家卫生部门和疫苗制造商反应灵敏、快速合作。四月{dy}例病例确诊后对人用H1N1流感疫苗的需求就变的清晰。2009年5月19日WHO总领事Margaret Chan博士和联合国秘书长潘基文与30多家来自发达和发展中国家的疫苗生产企业会面。产业界代表确认将合作为发展中国家提供足够多的疫苗。5月底，WHO和CDC为制药公司提供了病毒株（A/California/7/2009(H1N1)pdm）以便公司能研发疫苗。9月15日FDA批准了全球{dy}个H1N1疫苗；包括澳大利亚、中国和欧盟在内的世界其他地区主管部门也相继批准疫苗产品。10月和11月浩大的疫苗接种工作在全球展开。

2009年美国批准的H1N1疫苗包括Sanofi Pasteur、CSL和Novartis的产品，全部是由鸡胚生产的注射疫苗，还有Medlmmune研发的减毒鼻内吸入性疫苗。根据FDA规定2009年的单价H1N1疫苗在美国均无商品名销售权。其他国家没有这样的限制，如在澳大利亚CSL的H1N1疫苗商品名为Panvax。四家企业几乎立即投入到疫苗的运输工作中。11月中旬FDA批准的疫苗中1/5是由ID生物医药公司（GSK的子公司）生产的，GSK计划在2010年早期开始分销疫苗。

去年其他国家上市的H1N1疫苗还有辅助鸡胚疫苗Focetria（A/H1N1）（Novartis）和辅助裂解流感疫苗Pandemrix（H1N1）（GSK），都获得欧盟的批准；辅助细胞培养基疫苗Celtura（Novartis）在德国和瑞士获批并在瑞士上市；Sanofi Pasteur的非辅助灭活疫苗Panenza在法国获批上市；裂解病毒疫苗PANFLU 1（Sinova生物技术）在中国获批参与国家免疫计划；全病毒疫苗Fluval P（Omnivest）在匈牙利获批上市。Pandemrix和Focetria等疫苗的快速研发得益于早期流感流行前所作的许多工作。

用灭活的H5N1病毒株在Vero细胞中生产的流行性流感模型疫苗Celvapan是由Baxter研发，2009年3月获得在欧洲上市销售的批准。10月，基于Baxter之前获批的模型疫苗Vero细胞技术的Celvapan H1N1流感A疫苗获得欧洲委员会批准上市。Celvapan H1N1 疫苗是欧洲{dy}个获批的基于细胞培养技术的无辅基流感疫苗。英国、爱尔兰、德国、法国、奥地利和新西兰的国立卫生机构与Baxter达成该流感疫苗供应协议；Baxter持续为这些签有协议的国家卫生机构提供流感疫苗。

日本脑炎病毒是一种蚊子传播的季节性虫媒病毒。在中国部分地区、印度、韩国、日本、俄罗斯xx、澳大利亚托雷斯海峡、尼泊尔、泰国、越南、柬埔寨、老挝、菲律宾、台湾、印度尼西亚、马来西亚和斯里兰卡都属于地方病。日本脑炎病毒属于Flaviviridae家族，Flavivirus种。通过蚊子叮咬携带病毒的猪等动物后再叮咬人进行传播。尽管一些患者症状温和，但严重和致死病例可达30%。去年有两个针对该疾病的疫苗：Takeda和Mitsubishi在日本获批并上市的Biken的Jebik V（日本脑炎病毒疫苗（北京株），干细胞培养）；以及Intercell的Jespect（日本脑炎疫苗，灭活），该疫苗在澳大利亚由CSL销售，在美国、法国和德国由Novartis销售。后者在欧盟有罕见病xx身份认证。

全球范围内导致5岁以下儿童死亡的、可用疫苗预防的首要疾病是Pneumococcal，估计每年导致100万儿童死亡。由Wyeth Lederle（现在属于Pfizer）研发的Prevenar 13去年7月首次在智利获批，用于13种Pneumococcal亚型：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F导致的6周到5岁儿童侵袭性Pneumococcal、肺炎和耳炎的免疫。该疫苗9月还获得欧洲xx协会推荐成为人用xx产品（CHMP），11月获FDA建议委员会推荐；12月获欧盟批准，德国成为该疫苗的{dy}个上市国家。Prevenar是该公司的7价Pneumococcal疫苗，现在已经在100多个国家注册，97个国家上市。一旦Prevenar 13 开始在一些国家商业化运作，Prevenar 13将替代Prevenar。

另外一个pneumococcal的疫苗—GSK出品的Synflorix去年获得欧盟批准并在捷克收获上市。这种10价疫苗对pneumococcal1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F亚型有效。适用于6周至2岁儿童。

癌症xx

2009年3月，Ferring公司的onadotrophinreleasingxx(GnRH)受体拮抗剂degarelix acetate(Firmagon)上市，用于xx前列腺癌。Degarelix近几年美国上市的{dy}个xx前列腺癌的xx，也是Ferring的{dy}个全球性产品。2009年还获得欧盟的xx批准文号。

10月日本卫生、劳动和福利厅给与Dainippon Sumitomo制药公司Miripla（miriplatin氢氯化物）的生产和上市批文，是一种xx肝癌的铂复合物。2009年8月在日本获批的该产品xx悬浮于悬浮器内，通过肝动脉注射。临床研究证实该xx对肝癌患者初始xx或手术后复发xx均有满意效果。该公司宣布该xx将于2010年1月在日本上市。

Allosxx公司去年宣布美国批准其{dy}个产品pralatrexate（Folotyn）在美上市，这种二氢叶酸还原酶抑制剂用于xx反复发作或难治性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。Pralatrexate是{dy}个、也是{wy}一个FDA批准xx该疾病的xx，为身患此类难诊治血液病的患者带来新的xx选择。该产品在美国和欧洲拥有罕见病xxxx的身份认证。

mTOR抑制剂everolimus(Afinitor; Novartis)去年在美国获批上市，用于sunitinib或sorafenibxx失败的进行性肾细胞癌。与sunitinib或sorafenib为多种激酶抑制剂不同，everolimus选择性的阻滞mTOR，这种蛋白作为癌细胞分裂、血管生长和细胞代谢的中心调控蛋白。由于可以满足潜在的医疗需求，2008年FDA给与everolimus优先审批地位。2009年末，Afinitor在欧洲获批、取得罕见病xx地位并在英国上市。Everolimus在2004年就作为免疫抑制剂上市用于心脏或肾移植后预防免疫排斥反应。

口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂pazapanib氢氯化物（Votrient；GSK）2009年10月在美国获批并上市。用于肾细胞癌患者的xx，2009年美国约有4.9万新诊断病例并有1.1万死亡病例。

组蛋白脱乙酰酶（HD）抑制剂作为一类新型靶向xxxx正在显现。组蛋白脱乙酰酶改变染色体结构并影响转录调节。组蛋白脱乙酰化过程失调与癌症和炎性疾病有关。HD抑制剂靠诱导癌细胞凋亡机制发生而发挥作用。该药对正常细胞无效，因为正常细胞对此类诱导凋亡的物质相较有抵抗。2006年，vorinostat（Zolinza；Merk&Co.）成为{dy}个全球获批的HD抑制剂，FDA批准用于xx皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。去年，第二个HD抑制剂在美国获得同一适应症的批文：Gloucester制药的romidepsin(Istodax )。临床研究中，romidespinxx应答率为34-35%，平均持续反应xx时间11-15个月，首次反应时间2个月。Romidespin将于2010年上市。

四月，欧盟委员会批准了Fresenius生物技术公司Removab（catumaxomab）的上市申请，这是一种具有三种功能、两种特异靶点的抗体，抵抗人内皮细胞支持分子（Ep-CAM）和人CD3，用于xx恶性腹水。恶性腹水是腹水在腹腔中的聚集，最常见于卵巢、胰腺和胃癌，见于20-50%的病例。由于癌细胞的异常播散和极低的检出率导致腹水发生。之前只能用放液穿刺术xx。Catumaxomab的批准基于大的国际二、三期临床试验结果，结果显示令人满意的效果。接受catumaxomabxx的患者比单独使用穿刺放液xx生存率提高四倍。Catumaxomab从几个方面来说都属于一线产品：这是{dy}个批准的xx恶性腹水的xx；{dy}个具有三种功能、两种特异靶点的抗体；也是{wy}一个作用于肿瘤抗原Ep-CAM的抗体。Fresenius获得批文后不久就在德国开始营销该产品。

十月份，抗-CD20人单克隆抗体（mAb） ofatumumab (Arzerra)获得美国FDA的加速审批，用于fludarabine 和 alemtuzumabxx无效的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。Ofatumumab可使人体免疫系统对抗正常和癌变的B细胞。该xx附着于B细胞表面CD20分子的抗原决定簇。临床研究结果显示对fludarabine 和 alemtuzumabxx无效的CLL患者中42%的人群对mAbxx有反应。平均反应期为6.5个月。作为加速审批的一个条件，公司将继续研究用ofatumumabxxCLL患者时mAb与标准化疗方案结合将延缓疾病的进程。Ofatumumab由Genmab公司研发；与GSK合作营销。GSK于11月开始营销该xx。

2009年3月，欧盟委员会正式批准IDM制药公司的Mepact（mifamurtide,L-MTP-PE）用于xx非代谢性骨肉瘤。该项授权允许mifamurtide在欧盟27个国家销售，包括冰岛、列支敦士登、挪威。针对该xx的三期临床试验显示，国立癌症研究院（NCI）提供资金、儿童癌症研究协会领导的研究包含了800名患者。结果显示化疗方案加入mifamurtide导致死亡率下降约30%，xx后6年生存率超过78%。Mifamurtide在欧洲拥有罕见xx身份认证。IDM之后被Takeda并购，将由Takeda在欧洲销售，预计2010年早期上市。

Plerixafor氢氯化物（Mozobil；Genzyme）是一种chemokine CXCR4受体的小分子拮抗剂，去年上半年在美国上市。该xx具有罕见病xxxx身份，与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合应用促进造血干细胞在血液的聚集和非何杰金氏淋巴瘤（NHL）及多发性骨髓瘤（MM）患者移植术后的xx。依靠阻断特异分子受体CXCR4，plerixafor触发干细胞从骨髓到血液循环的快速移动，到血液循环后干细胞可被收集后用于移植xx。当前促进造血干细胞向血液迁移的xxxx仅有G-CSF。临床研究中，plerixafor与G-CSF可快速增加外周造血干细胞的数量，从而增加有足够造血干细胞的患者比例。临床研究中经联合xx的患者59%都得到了目标数量的造血干细胞，安慰剂组只有20%达到目标数量。除了带来显而易见的增加干细胞供应的益处之外，plerixafor也带来经济效益，缩短了得到足够干细胞所需的时间。年末plerixafor在欧洲获批并在英国上市，适应症是促进淋巴瘤或骨髓瘤患者自体移植所需的造血干细胞的迁移。  

眼科用药

Bausch & Lomb的眼科用xx素besifloxacin hydrochloride (Besivance™)去年在美国获批上市，用于xxxx性结膜炎。Besifloxacin对眼部的多种病原都有xx效果，包括导致结膜炎的最常见的那些病原体。这是{sg}用于眼部的fluoroquinolone类xx，由Bausch & Lomb和Pfizer共同营销。

ISTA制药公司研发的H1组胺受体阻滞剂bepotastine besilate (Bepreve)是典型的滴眼药制剂，用于xx过敏性结膜炎伴生的眼痒，去年在美国获批上市，是该xx首次获批的新制剂、新适应症。Bepotastine2000年就被批准用于过敏性鼻炎和风疹/瘙痒症的xx。2006年ISTA公司从获得该xx全球眼部用药制剂专利权的Senju公司手中获得在北美地区开发此药滴眼液制剂的权利，Senju的全球专利权是从原研厂家Tanabe Seiyaku所获得的。

Azarga（brinzolamide/timolol maleate; Alcon）是xx青光眼的固定剂量复合制剂，2009年初在德国首次上市。和动脉高压相似，眼部高压也很难用单一xx控制，需要复合用药加以xx。固定剂量复合产品的研发促进了xx的发展，因此提高了患者的顺应性并降低了费用。Azarga用于xx开放性青光眼或眼内高压的降眼压xx。

Ozurdex（地塞米松intravitreal埋植物）是Allergan研发的可生物降解的类固醇埋植物，2009年6月获美国FDA批准上市。用于xx视网膜中心静脉闭塞或侧枝静脉闭塞导致的水肿，该疾病在40岁以上视力丧失人群中占相当大的比重。Ozurdex是{dy}个血管注射剂，由公司特有的Novadur固体多聚物递送系统传递有力的皮质类固醇地塞米松。该xx9月份在美国上市。

Allergan2001年就推出xx青光眼的前列腺素类似物bimatoprost (Latisse)，去年以全新的适应症上市：用于xx眼睫毛少毛症。该适应症属于偶然发现：用该xxxx青光眼的患者发生睫毛生长的副作用。之后所作的临床试验发现每日用一次Allergan可延长睫毛的长度、密度和加深颜色，并且安全性良好。

代谢系统用药

2009年6月Merk宣布固定剂量的降低血液胆固醇的复合制剂Tredaptive(nicotinic acid/laropiprant)在爱尔兰上市。该xx用于xx高脂血症，特别是混合型高脂血症（特征是低密度脂蛋白和甘油酸三脂增高，高密度脂蛋白降低）以及原发性的血胆固醇过多（家族性和非家族性杂合）。当单用他汀类xx降胆固醇效应不佳时可和合用该xx；对于不适合用他汀类xxxx的患者也可用该xx加以xx。烟酸是一种脂质调节剂，laropiprant是一种有力的、选择性的前列腺素DP1受体拮抗剂。烟酸降低血浆中的极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）水平、阿朴脂蛋白B（apoB）、甘油酸三脂、总胆固醇和脂蛋白 a(Lp(a))，并提高高密度脂蛋白（HDL）和阿朴脂蛋白A-I（apoA-I）的水平。Lapropiprant抑制PGD2介导的脸红，这是服用烟酸常见的副反应。Lapropiprant对脂质水平无影响，也不会影响烟酸对脂质的作用。

选择性的雌xx受体调节剂（SERMs）被称为“设计性雌xx”，由于组织特异性活性，此种xx提供雌xx的益处而没有针对生殖器官的副作用。{dy}个上市的SERM复合物是raloxifene(Evista;Lilly)，1998年早期上市用于妇女绝经后的骨质疏松的预防和xx。Raloxifene上市后，一直没有SERMs类新药获得批准，直到去年有两个SERMs产品获批，用于绝经后妇女的骨质疏松的xx。{dy}个是Pfizer/Ligand的lasofoxifene酒石酸盐（Fablyn），3月末获得在欧洲上市的批准。第二个是Wyeth/Ligand的bazedoxifene酒石酸盐（Conbriza），一个月后就获得同一部门的批准文号。两个xx都还没有上市。Pfizer和Wyeth在2009年合并，这应该会对这两个xx的上市决策产生影响。

在骨质疏松领域，骨再吸收抑制剂minodronic氢氧酸去年在日本获批，使市场上的此类xx数达到7个。估计日本现有和潜在的骨质疏松患者有1000万，随着人口老龄化的进程这一数据还将继续增长。在日本患者中的研究显示相比安慰剂，minodronicxx可显著减少骨折的发生率。该xx由Astellas和Ono公司合作研发，分别以Bonoteo和Recalbon的商品名在市场上销售。

2009年11月，一种新型的由BioMimeticxx公司研发的生物移植物Augment Bone Graft（GEM-OS1）在加拿大获批。Augment是一种xx合成的骨再生移植系统，含有纯化的重组生长因子、重组人血小板生长因子（rhPDGF-BB）和合成的磷酸钙与β-三磷酸钙（β-TCP）。rhPDGF-BB可刺激新的成骨细胞和血管细胞的补充和增殖，β-TCP提供新骨成长的骨架结构。Augment批准作为自体移植物的替代物。加拿大的一项临床研究显示Augmentxx成功率达90%，还避免了自体移植物相关的副作用并减少手术时间。Augment Bone Graft12月在加拿大首次上市，由Joint Solutions Alliance销售。

Teijin研发的黄嘌呤氧化酶抑制剂febuxostat2008年5月获得欧盟的批准，2009年2月在美国获批。一个月之后，2009年的三月，Teijin在美国市场的合作伙伴Takeda将该xx推向市场，商品名为Uloric。在美国Febuxostat被批准用于通风高尿酸的xx，成为40年来{sg}xx该疾患的新xx。2009年10月，Teijin公司宣布和Ipsen以及Menarini签署关于该xx的从属授权证书。根据该项授权，Menarini将在包括俄罗斯在内的欧洲地区销售该xx，商品名为Adenuric，计划2010年上半年正式商业运营。

神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂miglustat(Zavesca; Actelion)去年在欧洲获批并首次在法国上市，新的适应症为：Niemann-Pick类C病成年和儿童患者进行性神经症的xx。Miglustat是{dy}个用于xx这种罕见的破坏性神经紊乱的xx，病因是包括脑在内的躯体细胞鞘糖脂缺乏。临床研究显示该xx对xx神经紊乱有显著的临床疗效。Miglustat2003年获批用于xxGaucher病。

“年度新xx和生物制品-2008”后记

去年报告中提及的至少两个xx实际在年末就上市了，但在我们的报告发布前还不能确定其上市时间。

2008年末GSK的eltrombopag olamine (Promacta) 上市，成为{dy}个小分子凝血蛋白受体（TPO-R）拮抗剂。两外一个TPO-R拮抗剂romiplostim（Nplate；Amgen）也在2008年上市。Eltrombopag获得FDA的加速审批用于xx对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术无良好反应的慢性免疫性（先天性）血小板减少性紫癜（ITP）的血小板减少症。作为一种小分子，eltrombopag是一种口服片剂。随机临床试验信息来源于对慢性ITP患者xx效果调查的大规模数据。批准的适应症基于两个短期xx试验和一个长期xx试验。该药在美国获得罕见病xx身份。2009年末，GSK从CHMP处获得eltrombopag olamine（Revolade）xxITP成年患者疗效的积极反馈。

2008年12月中，加拿大卫生部批准ustekinumab(Stelara)，用于xx中重度银屑病。这是一种作用于炎性细胞因子IL-12和IL-23的人单克隆抗体。除了其独特的作用机制，ustekinumab的用量也很有吸引力：在xx起始4周后，只需每12周自我注射一次。三期临床研究中大约2/3的接受ustekinumabxx的患者病情得到至少75%的改善（PASI 75）。Ustekinumab由强生的子公司Centocor研发，在加拿大由Janssen-Ortho负责营销，2008年12月末正式上市。2009年早期，ustekinumab或欧盟批准并在德国和英国上市；年末在美国获批。

一类目标--2009

传统的化学xx有100多年的历史，主要是偶然发现或对大量具有潜在生物活性的复合物进行经验性的筛选所得，这种方法得到有用的xxxx的机率极其低下。为了改善xx研发的效率，在人类基因组计划的辅助下，当前主流的研发致力于发现之前从不知道的有前景的新靶点，并据此设计合理的具有特异作用效果的靶向xx或生物分子。

本篇文章讨论的产品中有五个是全新的作用机制。这些xx发挥xx作用的xx机制将在下文有所描述。除了本文涉及的例子，Prous Science Integrity的订约者还可以获得更多更详细的鲜活的案例。

Ustelinumab是用于xx中重度银屑病的xx人单克隆抗体，作用于IL-12和IL-23，2008年末上市。IL-12是一种细胞因子异二聚体，依靠促进T淋巴细胞介导的反应促进免疫应答，包括刺激T细胞和xxx伤细胞（NK）产生干扰素。加强NK细胞的细胞溶解酶活性并推进T淋巴细胞反应的特异溶细胞作用。这种免疫细胞因子的过表达可能和几类自身免疫疾病相关，包括银屑病、一型糖尿病、肠预激综合症（IBD）、风湿性关节炎和多发性硬化病等。因此，IL-12的拮抗剂可能对xx这些自身免疫紊乱症状有益。（Fig.2）

IL-23是由单独的P19亚单位和IL-12的P40亚单位组成的细胞因子。由活化的树枝状细胞（DCs）和巨噬细胞以及记忆性T细胞、NK细胞分泌。这种细胞因子可能参与炎性T细胞Th17亚单位的活化和维持。IL-12和IL-23的heterodimeric受体为同一复合物，IL-12Rβ和IL-23R是IL-23受体的独特亚单位。一种假设认为IL-12介导的自身免疫是由IL-23引起的。研究显示当IL-23p19和IL-12p40被敲除后会对自身免疫性脑脊髓炎和胶原诱导的关节炎有保护作用，IL-12p35被敲除后会导致疾病加重。IL-23 和/或 IL-12的过表达以及二者受体的缺失可能导致银屑病、风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病和强制性脊柱炎等自身免疫病。针对IL-12和IL-23的单克隆抗体可能是xx这些疾病的一项选择。

Canakinumab是人IL-1β的特异单克隆抗体。该xx去年上市用于xx成人和4岁以上儿童CAPS症，包括FACS和MWS。IL-1β是一种可溶性蛋白细胞因子（17kD，269个氨基酸），属于IL-1超家族的一员，包括IL-1β以及IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）。IL-1α and IL-1β介导炎性反应和免疫反应，Il-1ra竞争性的预期受体结合从而阻断炎性或免疫反应。这两种细胞因子均由单核细胞、巨噬细胞和/或副卫细胞在免疫反应早期分泌，之后他们就xxT和B细胞，刺激T细胞增殖并提高T和B细胞对抗原的反应。包括CAPS、COPD、风湿性关节炎、二型糖尿病、阿尔茨海默病和IBD等疾病均有IL-1的过表达，该细胞因子的抑制剂可能对xx此类疾病有效。（Fig.3）

Catumaxomab是Ep-CAM和人CD3的三功能双特异性抗体，去年被批准用于恶性腹水的xx。Catumaxomab可识别CD3+T细胞和Ep-CAM+肿瘤细胞，与其Fc段结合。这种三种细胞的复合物可将免疫细胞直接介导至肿瘤细胞后活化。

CD3抗原是由4个不同的链构成的蛋白复合物：CD3γ 链，CD3δ链 and 两条CD3ε 链。这些链和免疫球蛋白超家族成员的细胞表面蛋白高度相似，包括有单独的细胞外免疫球蛋白辖区。CD3链的跨膜区域为负性，可以和阳性的T细胞抗原受体（TCR）结合。CD3   的胞内区包含一个单独的保守模块，称为免疫受体酪氨酸xx模块（ITAM），是TCR信号传递的基础。CD3链和TCR以及ζ-chain（TCR的辅助分子）结合后在T细胞中产生活化信号。因此，TCR, ζ-chain 和CD3 分子构成TCR复合物。许多研究证实T细胞能控制肿瘤生长和存活。针对肿瘤细胞表面抗原和T细胞CD3的抗体可以将细胞毒T细胞和肿瘤细胞相连。因此，CD3成为xx各种癌症的一个靶点。

Ep-CAM是一个大约40KD的糖蛋白，参与细胞融合、信号传导、迁移、增殖和分化。在上皮细胞癌中过量表达，包括结直肠癌、卵巢癌、胃癌、食道癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部癌。因此成为癌症标记物。（Fig.4）

Plerixafor氢氯化物是chemokine CXCR4受体拮抗剂，2009年上市用于xx淋巴瘤、NHL和MM。通过对CXCR4的阻滞Plerixafor触发干细胞快速从骨髓转移进入循环血液。一旦进入循环血液，就可以将这些干细胞收集用于干细胞移植。CXCR4是一种有7个跨膜结构的G蛋白偶联受体，与分泌CXCL12的基质细胞特异结合并通过细胞内钙离子浓度的改变进行信号传导。CXCR4表现出有力的淋巴细胞趋化活性并在造血、神经和心血管发育、肿瘤的播散和进展以及免疫系统的组织中发挥作用。CXCR4在造血和非造血瘤细胞表面都有发现。该受体和其配体CXCL12共同作用调控造血干细胞。CXCR4释放和动员造血干细胞进入血液，这是干细胞移植中关键的一环。CXCR4也参与癌细胞的迁移和代谢，促进癌细胞向表达CXCL12的器官迁移（例如骨髓）。CXCL12可使neoplastic细胞存活和生长并能诱导内皮细胞形成肿瘤微环境。已经证实CXCR4与几种疾病的发生有关，包括癌细胞的代谢和白血病细胞的进展（Fig.5）。

作为新一代紧急避孕药在去年得以上市的合成类固醇类xxulipristal acetate是一类SPRMxx。SPRMs用于xx-抑制的双重功效，针对女性健康有着广泛的xx应用潜力。已经证实该xx有直接抗增殖的效果而并没有并发雌xx过量或骨丢失的效应。孕酮受体（PR）是NR3类核受体，与陪伴分子组成二聚体形式存在（例如HSP90、HSP70）。与配体结合后陪伴分子脱落。PR和胎盘等产生的xx抗雌xx类固醇孕酮结合。PR活化使子宫做好着床准备以及促进受精卵的成长，并且通过抑制孕期子宫收缩维持怀孕。因此PR调节剂，特别是副作用大大降低的SPRMs类xx，可能对xx卵巢和乳腺癌、骨质疏松、子宫内膜异位症和妇女绝经后综合症有效，也可作为避孕药（Fig.6）。