美国仿制药审评模式及原料药质量审评概述

蒋文蕾 博士 余煊强 博士

作者简介：

余煊强（Lawrence X. Yu）博士 （FDA华人，美国FDA仿制药审评部主管科学政策的部长。在美国致力于仿制药新审评政策的研究，并且是质量源于设计（QbD）理念的发起者、倡导者和执行者。兼任美国药学科学家协会（AAPS）物理药学和生物药剂学分会的主席，AAPS杂志副主编等职）

蒋文蕾，中国药科大学xx分析学士、北京医科大学药学硕士、美国俄亥俄州立大学药剂学博士，曾就职于瑞士诺华制药公司药剂开发部门，在xx前研究、注射剂和口服剂的产品设计开发，及xx传递系统等方面有着丰富的经验。此外，还兼任药学研究（Pharm Res）刊物的评委等职。　美国财政部报告表达了对中国汇改速度的不满。参议院金融委员会主席包克斯联合三名议员提出一项“惩罚”草案

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美国FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠{zh1}的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。

在最近的几十年里，医生、药剂师和广大消费者很少对美国的医药产品质量问题产生过怀疑。伪劣药品的时代在美国已成为历史，现在鲜有所见。美国的消费者普遍认为他们所购买和使用的药品质量确实可靠，并有赖于这些高质量的药品保护生命和健康。

广大消费者之所以对美国医药产品的质量高度信赖，是有其充分理由和根据的。众所周知，美国的医药制造业是一个受美国政府高度重视和密切监管的行业。美国FDA对保证药品的安全、有效和高质量起到了核心监管作用，药业也投入大量人力物力资源以确保药品的质量。

仿制药和原研药之间有无质量差异，消费者通常难以辨别。例如，当从服用原研药换为服用仿制药后，患者症状的恶化是由于潜在的疾病恶化还是因仿制药和原研药质量不同造成的? 有时，发现问题是出自药品的质量时，一切都为时过晚，患者已经受到了严重的副作用影响或已经死亡。因此，消费者注意的不仅仅是他们购买药品的花费，更重要的是他们的身体健康和有可能因为药品质量问题丧失生命的后果。鉴于这些原因，FDA仿制药审评部门必须为消费者来执行其法定的质量监管职责，必须代表公众来审评简化新药申请以确定仿制药和原研药有相同的质量，可以上市销售。

随着科学技术的不断发展，学科间的交叉渗透，药品质量源于设计（Quality by Design，简称QbD）的理念被大力倡导。以问题为导向的仿制药审评模式（Question based Review，简称QbR）为响应此倡议应运而生。本文将重点阐述药品质量源于设计的理念和FDA仿制药审评部门怎样运用以问题为导向的审评模式来评估仿制药的质量，另外也简单介绍确保仿制药质量的其它重要环节：现场考核和仿制药批准后的补充资料审评 。

1.仿制药的质量

FDA认为高质量的药品必须没有污染，其疗效必须稳定并且和药品标签上的承诺一致。仿制药与原研药应具有相同的质量。同原研药一样，仿制药的质量来自于产品的精心设计，生产过程的合理控制，药品必须在符合cGMP的条件下生产。当然，仿制药的质量也必须符合FDA制定的质量标准。

质量标准是由一系列的测试项目、分析方法和标准限度组成。符合质量标准是指当原料药、半成品或成品药用质量标准中的分析方法进行测试时，其测试结果符合标准限度。质量标准由生产厂家建议，FDA{zh1}审评批准。所有的上市xx必须符合质量标准。另外，如果生产厂家需要更改质量标准，必须事先通过FDA批准方可实施。

在美国，如果药品生产条件不符合cGMP标准，即使药品{zh1}能达到所制定的质量标准，这些药品仍被认为是假冒伪劣产品。这是因为如果药品厂家对产品和生产过程没有良好的设计和严格的控制，并且药品的生产条件不符合cGMP标准，即使测试的几十粒药片达到质量标准, 并不意味着同一批生产的上百万药片都能达到同样的质量标准。FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠{zh1}的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。在最理想的情况下，药品的生产和质量能够在{zd0}限度上被合理的设计所控制，{zh1}的药品测试只是用于确认产品的质量。

在现有体制下，质量标准仍是控制产品质量的有效措施之一。将药品的合理设计，生产过程的控制与质量标准有机地结合起来，药品的质量才能得到全面控制。

2.药品质量源于设计

FDA大力倡导的QbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在药品开发中要合理地设计开发产品和生产工艺，这样才能确保预定药品的质量。QbD确定了与疗效息息相关的重要的产品属性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺（包括原料药属性、辅料属性、和工艺参数）和产品性能之间的关系，并确认其中可能变化的因素。这些知识将用于建立牢靠的生产工艺持续生产质量一致的产品。简而言之，QbD包括了以下步骤：

2.1 制定目标产品的质量概况

在QbD理念下, 在药品制剂开发之前，药剂科学家应知道目标产品的质量概况以确保产品开发的目的性和有效性。目标产品的质量概况是包括成份、含量、溶出度、剂型、纯度、稳定性以及生物等效性等的产品质量特性。如果药品拥有这些质量概况，就可以持续一致地向患者提供标签上所承诺的xx效果。对仿制药来说，目标产品的质量概况是比较明确的，可以从原研药中归纳出来。确定目标产品的质量概况有助于指导药剂科学家建立制剂策略，使制剂开发工作更为有效并具有针对性。

2.2 设计和开发产品及生产工艺

对于仿制药的产品设计，药剂科学家通常先研究原研药的知识产权，分析原研药的成分和可能的生产工艺，以及对原料药进行xx前研究。原研药的分析包括外观、化学和包装各方面。关于xx前研究，除了从文献资料中收集原料药的物理、化学、生物、机械方面的性质外，药剂科学家应做实验获得一些关键的xx性质，如在不同pH下的xx溶解度和稳定性资料，xx晶型等。另外还应研究原料药和辅料的兼容性。对产品工艺的设计，考虑的因素应包括xx性质，所期望的xx产品性质，工艺过程的复杂性和可靠性，仿制药厂家拥有的工艺经验、设施和设备等。 产品和生产工艺的设计开发通常是密不可分的，应综合考虑。

2.3 确认关键的质量特性、工艺参数和变化因素的来源

仿制药厂商首先应基于以前的经验和知识，确定原材料、辅料、半成品、成品的物质特性和所有的工艺参数，再用风险管理和积累的经验分析来确定哪些工艺参数和物质特性需要作进一步的考查。其次，通过实验设计来确认关键的工艺参数和关键的物质特性两者之间的联系。关键的物质特性是一些必须直接或间接控制的原料药、辅料、半成品、成品的物理、化学、生物或微生物性质以确保产品的质量。关键的工艺参数是指在正常的操作范围内，对产品的关键质量特性有着直接和重大影响的工艺参数。关键的工艺参数和物质特性研究可以安排在小试和中试实验中进行，并不需要在cGMP条件下进行。{zh1}，在放大生产时，根据需要， 可以做额外的实验来确定在小试或中试中得到的参数和关联模型是否能仍然适用于大规模生产。

2.4 有效控制工艺流程以持续生产高质量的产品

对于工艺流程，最基本的控制是了解工艺参数的操作范围和被验证的可接受的范围。被验证的可接受的范围是指当保持其它参数不变的情况下，一个工艺参数在此范围内变化仍可保证产品达到相关的质量标准。操作范围应在被验证的可接受的范围之内。在操作范围内进行生产，可以稳定地保证产品的质量达到相关标准。

另外，仿制药的生产商也可考虑多个原料药、辅料特性和工艺参数之间的相互作用，建立相对灵活的流程控制，即原材料和工艺参数的设计空间。仿制药厂家通过实验设计来建立设计空间并提供给FDA进行评估和审批。如果设计空间被FDA批准了，任何在设计空间内的变化（例如: 关键的原材料质量特性和工艺参数的变化）都不会被认为是生产工艺的变化，无需向FDA提交产品批准后的补充资料。

在QbD模式下，合理地理解药品设计和工艺流程是仿制药质量的保障。成品测试只是验证产品的质量。FDA严格的审评，高质量标准的制定，以确保xx设计的合理性和工艺流程的可靠性。

3.问题为导向的仿制药质量审评模式

针对FDA的QbD倡议，FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度，即以问题为导向的审评模式（QbR）。QbR是一种新的质量评估模式，将着重审评关键的药品质量性能。QbR的开发遵循以下四个基本原则：①产品质量源于产品的设计、开发和制造；产品测试只用于质量确认。②审评中考虑到仿制药产品的风险，并{zd0}限度地合理运用审评时间、精力和资源。③保留了仿制药审评部门内已有的{zj0}审评体系。④运用{zj0}的科学知识，加强与仿制药厂家的交流。

QbR包括一系列的科学和管理问题，旨在：①帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有力地控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。②帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。③指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。


4.仿制药品原料药质量审评

对于简化新药申请中的化学、生产、控制部份，仿制药厂家需要提供原料药以及药品制剂两方面的数据。另外仿制药厂家也提供原料药合成厂家的xx管理档案（Drug Master File）*号码和授权信，以便仿制药审评部门一起审评。

仿制药质量审评一般是从原料药的审评开始，原料药信息应包括：①基本信息：如命名、结构、理化性质；②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；③原料药和杂质结构确认；④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；⑤原料药的标准品信息；⑥包装；⑦原料药的稳定性。以下将把QbR的问题按每个审评部分逐一进行分析。

4.1 基本信息

QbR包括以下两个问题：原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？ 原料药的下列理化性能是什么？包括外观、pKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数。

仿制药品应与原研药有一样的原料药成分，例如同种化合物的同种盐或酯，但允许有与原研药有不同的晶型。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制xx制剂。另外, xx在不同pH值下的溶解度也非常重要，因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与xx产品安全疗效直接相关的性质。

4.2 生产信息

QbR包括以下两个问题：谁生产原料药？在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？

在此部分，审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺。仿制药申请商应提供原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制。其中有关xx关键质量特性的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简。每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供。另外，还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂。

审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的{dy}类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了{dy}类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明{dy}类溶剂在工艺中使用的不可替代性。

近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的xx中间体，用一两步反应获得原料药。审评者要求合成厂家提供xx中间体的xx管理档案，或全部合成信息，例如xx中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。

4.3 原料药和杂质的结构确认

QbR包括以下两个问题：如何分析鉴定原料药结构和性质？如何分析鉴定杂质结构和性质？

关于原料药的结构确证，可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。
杂质是原料药中所含的任何不被确认为活性xx成分的物质，分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂三类。药品的安全性不仅依赖于活性xx成分的毒理数据，也与原料药中的杂质有关。因此，原料药和xx制剂中杂质的鉴定，定量和控制是仿制药产品开发和审评工作的一个重要部份。
无机杂质包括重金属，工艺中使用的无机催化剂等。残留溶剂是指合成或重结晶中使用的有机溶剂残留。关于原料药的有机杂质，可以是降解产物, 也可以合成过程中的残留杂质, 如中间体等。原料药中的有机杂质按照ICH Q3A(R):原料药中的杂质（修订版）的命名体系可以分成以下三类：①已知有结构鉴定的杂质；②没有结构鉴定, 但被指定的杂质, 厂家一般用HPLC中的相对保留时间来指定这类杂质；③没有结构鉴定, 也没有被指定的杂质。

4.4 原料药的质量控制

QbR包括以下几个问题：原料药的质量标准是什么？质量标准包括了所有影响xx制剂质量和生产工艺的xx属性测试吗？质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，是否经过验证？可被接受标准限度的接受理由是什么？

关于原料药的质量控制，原料药合成厂家应提供原料药质量标准（包括测试项目，分析方法和标准限度），分析方法验证，和原料药检测结果。

一般来说，原料药成分的鉴定至少需要一种专属性测试（红外光谱）或两种非专属性测试（紫外光谱, 高效液相色谱）以确定其相同性。干燥失重，点火残留，重金属等测试需达到美国药典要求。原料药的xx含量应控制在 98.0%～102.0%之间。

原料药中有机杂质的标准限度一般基于：美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；ICH Q3A(R)；DMF 中的原料药杂质标准限度；参比药的原料药杂质标准限度；杂质是否会造成遗传毒性。对遗传毒性杂质， 应采取比ICHQ3A(R)更为严格的标准；杂质是否为原料药的主要代谢物。对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于QT；其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质标准限度；有关杂质的毒理学数据。

关于原料药中的残留溶剂杂质，审评过程中也是参考了《ICH Q3C杂质：残留溶剂指南》，美国药典USP<467>章节和合成厂家的生产能力制定合格的标准。

一切可靠的数据来自准确的分析方法。如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法，要求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，系统xx性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操作时的xx性，方法稳定性等的验证。美国药典方法无需验证，但需核查。

4.5 参比标准信息

QbR包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么认证的？

如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性质被充分分析并确证。

4.6 原料药的包装

QbR包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包装和储存？

审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼容性，或可用于避光避湿等），以及材料是否符合药典及其它法规标准。

4.7 原料药的稳定性

QbR包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期的选择？

原料药的稳定性对于制剂xx工艺设计，包装材料、贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该考虑在制剂中入抗氧化剂等。原料药的稳定性实验包括影响因素试验，加速试验，长期试验三类。

在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机制和降解产物得以阐明，也为加 速试验、长期试验条件的选择提供了依据。根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期等。另外在DMF中，厂家应该承诺长期监测原料药的质量。

xx管理档案是一份提交给美国FDA注册的保密文件，它提供了关于生产xx原料及活性中间体的设施、流程、包装及仓储等相关的信息。主要的种类有：
● 种类2：xx材料、xx中间体及其配制中所用的其它材料或xx产品
● 种类3：包装材料
● 种类4：赋形剂、着色剂、香料、香精及其配制中所用的其它材料。
原料药xx管理档案属于２类。

原文链接为：http://www.chinapid.com/paper.asp?AID=2188&ItemID=38