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胰岛素与糖尿病

北京协和医院（西院） 作者：徐南图　文章号：W034579

    针对我国近年来糖尿病的发病率急剧增加的现实，作者拟就胰岛素和糖尿病之间的相关问题和读者交流。

什么是胰岛素   

人体有两类具有分泌功能的腺体，通过管道向咽喉、鼻腔、气管、胃肠道、生殖泌尿道等腔内或皮肤输送分泌物的腺体称为外分泌腺，其分泌物称为外分泌素。不须通过管道向血液、xxx或体液内输送分泌物的腺体称为内分泌腺，其分泌物称为内分泌素、xxx或xx。某些内分泌素也可由特定器官、组织和细胞等非腺体所分泌。

胰脏，也称胰腺，具有分泌内外分泌素的功能。外分泌素包括脂肪、蛋白、淀粉等消化酶和碳酸氢盐等。内分泌素包括胰岛素、胰高血糖素，生长xx释放抑制xx、肠血管活性肽、胃泌素等。胰岛素由散布在胰脏内小岛样组织的细胞所分泌，所以称之为胰岛素。      

胰岛素的功能

    尽管胰岛的体积仅占整个胰腺的1％～2％，重仅1～2克，但胰岛所分泌的胰岛素具有多种重要生理作用：

    1、调节糖代谢是胰岛素最重要功能之一。胰岛素是机体内{wy}降低血糖的xx，也是{wy}能促进糖、蛋白质和脂肪的合成和储存的xx。

    2、抑制脂肪分解和生成葡萄糖，抑制酮体产生，纠正酮血症。

    3、促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和葡萄糖的生成。胰岛素是促进生长不可缺少的xx之一。糖尿病病人因胰岛素缺乏，即使小创伤也常难以愈合。

    4.、胰岛素可促进细胞外钾和镁离子进入细胞内，维持细胞内环境。

    5、胰岛素还具有xx症、扩血管，抑制血小板凝集、改善内皮功能，调节血压、血脂、抗动脉粥样硬化、保护心脏、血管、神经系统等非降糖作用。

人体内血糖的来源   

血糖是指血液内所含的葡萄糖，葡萄糖是人体的能量最重要来源。血糖主要来源于进食碳水化合物经消化吸收的葡萄糖。其次，来源于肝脏、肌肉内所储备的糖原。蛋白或脂肪也能转化为葡萄糖，叫做糖的异生。

人体血糖的调节

    人体主要由肝脏、神经系统、内分泌系统共同参与调节血糖的相对稳定。   

（1）肝脏：随进食而血糖升高时，葡萄糖合成为糖原进入肝细胞储存。因运动等热量消耗或饥饿引起血糖水平偏低时，肝脏通过糖原分解与糖异生途径，提高血糖浓度，向脑和血液等提供能量。   

（2）神经系统。xxxx的下丘脑有摄食和饱食中枢，前者促进摄食要求，后者下达拒食命令，均可对血糖产生影响。周围神经系统的交感神经抑制胰岛素分泌，升高血糖，而副交感神经则刺激胰岛素分泌，降低血糖。

    （3）内分泌系统。胰高血糖素、肾上腺素和糖皮质xx升高血糖，而胰岛素则降低血糖。

胰岛素对于血糖的调节   

随着进食碳水化合物经消化、分解为葡萄糖吸收进入血液，引起血糖增高时，胰腺相应增加胰岛素分泌，旨在促使葡萄糖进入肝脏和肌肉内合成糖原加以储备、抑制肝糖原的分解、减少糖元的异生、抑制消化道对糖的吸收，稳定血糖水平。在非饮食时间，不断地有少量葡萄糖来自肝脏糖原的分解释入血液，相应地有少量胰岛素分泌，维持血糖水平。饮食期间的胰岛素分泌的{dy}相在进食即刻快速出现分泌峰，仅持续5-10分钟，叫快速分泌相。第二相峰值位于进食后30分钟左右，分泌峰缓慢而持久，叫延迟分泌相。峰值持续2小时左右，直到饮食刺激消失，血糖水平恢复。饮食期间的胰岛素分泌叫做餐时胰岛素分泌。非饮食期间的分泌叫做基础胰岛素分泌。平时，胰岛内只有少量胰岛素待分泌，多数延迟分泌的是进食后合成的胰岛素。

胰岛素与糖尿病   

胰岛素{jd1}或相对缺乏或功能障碍是形成糖尿病的主要病理机制。24小时内基础血糖持续增高以及进食后血糖异常增高是糖尿病的主要特征。临床上，一般分为1型和2型两种类型糖尿病。2型占糖尿病总数90％以上。1型糖尿病，细胞损害严重或xx缺如，胰岛素分泌量极低，由于胰腺自身免疫所引起。2型糖尿病，胰岛素分泌量轻度减少、正常，甚至增多，形成“高胰岛素血症”，与胰腺b细胞{dy}时相分泌缺陷、第2相分泌延迟和胰岛素功能障碍，即胰岛素抵抗有关。在临床上，曾把1型糖尿病称之为胰岛素依赖型糖尿病，必需使用胰岛素xx。

2型糖尿病称之为非胰岛素依赖型糖尿病，毋需使用胰岛素注射xx。临床实践证明，把2型糖尿病称为非胰岛素依赖型是错误的。糖尿病的病因都是胰岛素分泌缺陷或功能障碍。因此，1997年，世界卫生组织废弃了胰岛素依赖型和非依赖型名称。长期观察表明，2型糖尿病口服促进胰腺分泌胰岛素的xx，尽管多数病人获得了有效控制血糖的效果，但效果有时不能持久。40％左右2型糖尿病病人，进入晚期时，磺脲类等促泌降糖药即使增至极量，发生了继发性失效。其原理也许可理解为应用刺激胰岛细胞xx，增加胰岛素分泌控制血糖水平，对于胰岛细胞是一种负担，是一种类似于鞭打慢牛的慢性摧残。{zh1}，胰岛β细胞不可避免地受到损伤，乃至衰竭。这好比得病后带病工作的人因病情加重而最终丧失工作能力，而及时病假休养，反而能赢得继续工作的能力。因此，从远期效果来说，口服促胰岛素分泌药也许具有潜在的不合理性。无疑，糖尿病xx方面，胰岛素应该是最为有效、副作用最小的xx。在2型糖尿病病人中使用胰岛素xx的比例已成为当前衡量一个国家糖尿病xx水平的标志之一。

哪些病人应该使用胰岛素

    尽管糖尿病是胰岛和胰岛素的疾病，但并非所有糖尿病病人都需要胰岛素xx。

1型糖尿病以及1、2型糖尿病合并消瘦，感染，接受手术xx，妊娠、酮毒症、酸中毒、高渗性昏迷、肝肾功能不全、其他危重疾病或应激状态时都是应用胰岛素的适应症。凡历经饮食控制、运动疗法等生活方式干预后，或经用二甲双胍、胰岛素增敏剂、葡萄糖苷酶抑制剂或联合小剂量促泌类xx，血糖达标的病例，则并非是胰岛素的适应症。但经上述处理，血糖仍未达标的2型糖尿病病人，原则上都应是胰岛素的适应证。近年临床研究证明，2型糖尿病早期使用胰岛素，可以使功能障碍的胰腺得到休息，继而有50％左右病人胰岛恢复正常分泌和胰岛素功能得到恢复，从而可以停用胰岛素，回到单纯饮食、运动等非xx控制，进入为期停药数月或数年而能使血糖维持正常的“蜜月期”。   

迄今为止，临床上，多数情况下仍按照传统阶梯方法，即首先生活方式干预，如无效，加服单种、乃至多种口服xx联合xx。晚期2型糖尿病病人，因口服xx方法无效而被迫采用注射胰岛素xx者约占总数的40％。   

xxUKPDS试验提示，当患者被诊断为2型糖尿病时，胰岛β细胞功能已损失过半。针对我国发现糖尿病的时间普遍过晚，平均在糖尿病发生后7年左右才被确诊，确诊时普遍已存在程度不等的并发症；口服xxxx期间，大部分病人又未能达标等严峻事实，提倡糖尿病早期使用胰岛素对于及早控制血糖水平，减轻高糖毒性，减轻胰岛细胞负担，恢复和改善β细胞功能及胰岛素敏感性，减少胰岛细胞分泌功能衰竭的危险，从而减少肾功能衰竭、眼底病变、神经以及大血管等并发症具有十分重大的实际意义。我国糖尿病病人普遍过晚采用胰岛素xx的现状急需改变。

糖尿病的xx的基本目标   

简言之，糖尿病就是血糖异常增高的疾病。具体地讲，血糖增高分为餐后增高和非进食期间的空腹增高。一般糖尿病的{yt}中，三餐餐后血糖增高约共占6小时，乃与餐时胰岛素分泌，尤其与餐时{dy}相分泌缺失相关。空腹状态增高约占18小时，乃与基础胰岛素分泌相关。因此xx的基本目标都应兼顾控制三餐后的高血糖以及18小时内空腹高血糖两个方面。.只参考早晨空腹血糖制定的xx方案是不全面的。

胰岛素制剂的种类   

早期临床上使用动物牛或猪胰脏中提取的胰岛素制剂，动物胰岛素和人胰岛素分子结构不xx相同，但在人体内可以发挥和人胰岛素相似的降糖效果。近年，人工基因合成的人胰岛素制剂上市，可以相应减少用量、减少副作用、增加疗效并解决了制剂来源的限制。尤其近年发展了xx和长效胰岛素类似物制剂，分别能较好底模拟餐后和基础血糖分泌，在进一步提高糖尿病xx疗效的同时，又明显减少了低血糖等副作用。

当前常用的胰岛素制剂有：

    1、短效胰岛素(R)：也称普通胰岛素，正规胰岛素或中性胰岛素注射液，起效时间约为30分钟，作用高峰为2~4小时，持续时间

5~8小时。每支10ml，含400或800单位，皮下注射或适量静脉输注。国产有通化东宝药业公司的甘舒霖R和上海{dy}生化、江苏万邦等23家生产，进口有诺和诺德公司的诺和灵R和礼来公司的优泌林R。   

2、超短效胰岛素类似物：也称xx胰岛素，制剂有门冬胰岛素类似物和赖脯胰岛素类似物，皮下注射后0.5=1小时开始生效，1-4小时作用达高峰，维持时间3-7小时；静脉注射10-30分钟起效，15-30分钟达高峰，持续时间0.5-1小时。笔芯规格：3ml含300单位。瓶装规格：每支10ml，含400单位。国产有甘李药业公司的速秀霖，进口有优泌乐和诺和锐。

    3、中效胰岛素（N、NPN)：也叫低精蛋白锌胰岛素混悬液或中效低精蛋白锌胰岛素。起效时间为1.5~4小时，作用高峰6~10小时，持续时间约12~14小时。皮下注射。每支10ml，含400单位或800单位。国产甘舒霖N和江苏万邦、上海{dy}生化、兰州伟宝等药厂的产品，进口有诺和灵N和优泌林N。   

4、长效胰岛素（PZI）：也叫精蛋白锌胰岛素，起效时间3~4小时，作用高峰14~20小时，持续时间约24~36小时。皮下注射。价格便宜，可作为基础胰岛素应用于糖尿病，但因皮下吸收差、药效不稳定、有峰值和低血糖等副作用，近年已较少应用。国内有江苏万邦、上海{dy}生化、兰州大得利生物化学制药等多个厂家生产。   

长效胰岛素类似物制剂有基因重組甘精胰岛素和地特胰岛素。每天皮下注射一次，作用可以较平稳地持续24小时,基本没有峰值，能较好地模拟正常的基础胰岛素分泌。笔芯规格：每支3ml含300单位，或瓶装规格：每支10毫升含1000单位。国产制剂有甘李药业公司的长秀霖和进口制剂有赛诺菲安万特公司的来得时。   

5、预混胰岛素：预混胰岛素是将短效或xx制剂和中效制剂进行不同比例的混合制剂，产生作用时间介于两者之间的制剂。短效胰岛素和中效胰岛素的预混制剂一般于皮下注射后0.5~1.5小时起效，1~5小时作用达高峰，作用持续时间8~24小时。xx胰岛素和中效胰岛素的预混制剂一般于皮下注射后10-20分钟内起效，1~4小时作用达高峰，作用持续时间8~24小时。全部系笔芯规格。

    30R或70/30：含30％短效重组人胰岛素，70％低精蛋白锌人胰岛素。

每支3ml含300单位。国产制剂有甘舒霖30R，万邦林30R，进口有诺和灵30R，优泌林70/30 50R：含50％短效重组人胰岛素，50％低精蛋白锌人胰岛素。每支3ml含300单位。国产制剂有甘舒霖50R，进口制剂有诺和灵50R、优泌乐50。

    优泌乐25：25％xx赖脯胰岛素和含75％精蛋白锌赖脯胰岛素。每支3ml含300单位。

    诺和锐30R，含30％xx门冬胰岛素和70％精蛋白门冬胰岛素。每支3ml含300单位。

    胰岛素特充制剂是一次性笔芯注射装置，适用于妊娠、强化xx、出差、新发病或短期应用等病人。不用更换笔芯，用完后抛弃，使用简便。

常用的胰岛素注射方案   

胰岛素xx可分替代xx和补充xx。替代xx适用于胰岛功能xx丧失的1型或2型晚期糖尿病。补充xx适用于仍有残存部分胰岛功能，胰岛素效价降低或分泌相对不足的2型糖尿病。替代xx应用胰岛素时不宜口服促泌xx。补充xx则合并口服降糖xx。常用的胰岛素xx方案大致有：

    1、三餐前半小时，皮下注射普通胰岛素，或加睡前注射中效胰岛素。

    2、三餐前半小时，皮下注射普通胰岛素，或加睡前注射长效胰岛素。

    3、早、晚两餐前半小时皮下注射预混胰岛素。

    4、三餐前半小时，皮下注射预混胰岛素。

    5、三餐（前、中或后）即时皮下注射xx胰岛素类似物制剂。睡前注射中效胰岛素。

    6、三餐（前、中或后）即时皮下注射xx胰岛素类似物制剂。睡前注射长效胰岛素类似物。

    7、短效或xx重组胰岛素类似物制剂的胰岛素泵

    8、睡前或早晨皮下注射一次长效重组胰岛素类似物制剂，白天三餐口服降糖类xx。

    传统实行的餐前三次注射短效胰岛素方案的缺点是在于午夜升高血糖xx的分泌会导致空腹高血糖，因此，在睡前应加注一次中、长效基础胰岛素较为合理。    

目前，我国临床上第3种方案的应用最为普及。设计思想似可理解为：假定早晚餐分别在早、晚7点钟进食，早餐前注射的预混胰岛素内所含的短效胰岛素解决早餐后的高血糖，部分地解决午饭后的高血糖。所含中效胰岛素解决白天12小时的基础血糖。晚餐前注射的预混胰岛素则各自解决晚餐餐后的高血糖和夜间12小时的基础血糖。这个方案的优点可以比传统注射短效胰岛素省去了1至2次注射次数，方便了病人。但2次注射预混胰岛素的缺点是部分病人午饭后的餐时高血糖得不到明确满意控制的保证。其次，预混制剂内所含的中效胰岛素还存在作用时间短、峰值明显、易诱发低血糖以及存在个体内变异大等缺点。

实践证明，这一方案的血糖水平的稳定效果有时并不理想。尤其，血糖较高，胰岛功能很差的病人，早晚2次注射预混制剂对于午餐后血糖的控制较难。此时宜在午饭期间加口服药，或改用3餐前注射预混制剂的第4方案。第3、第4方案中如采用含xx胰岛素类似物的预混制剂的效果则优于含短效胰岛素的预混制剂。第4方案中，如采用50R或优泌乐50，则属于强化xx。

总的来说，第2方案优于第1方案。第4方案优于第3方案。第6方案优于第5方案。人胰岛素优于猪胰岛素。xx胰岛素类似物优于短效胰岛素。长效胰岛素类似物优于传统中效或长效精蛋白锌胰岛素。   

理论上，第6、第8种方案比较更符合胰岛素的生理分泌特点，有利于解决普遍存在的餐时{dy}分泌相的缺陷或缺失，克服餐后高血糖毒性的危害，减少低血糖发生率。但由于注射次数过于频繁；其次胰岛素泵，价值昂贵，操作烦琐，合理设置必须得到专家指导，一旦出现机械故障，则导致意外中断xx等问题，因此难于被多数病人接受。   

作者在临床上采用每天注射一次重组甘精胰岛素的第8种补充xx方案。根据情况，三餐加服二甲双胍，短效促泌降糖药、如瑞格列奈，胰岛素增敏剂如罗格列酮。本方法操作简化，胰岛素用量小，较少导致体重增加，较少低血糖反应，较易被病人接受，并取得较好的血糖稳定控制的xx效果。

    所有胰岛素注射方案并不排斥同时联合口服xxxx，尤其二甲双胍、胰岛素增敏剂。a糖苷酶抑制剂的合用。

胰岛素注射注意事项

    1、除了普通短效胰岛素、xx胰岛素可同时供皮下和静脉输注以外，其他均须皮下注射。皮下注射的轮流部位位于腹壁、上臂外侧、股前外侧或臀部均可，但以腹壁吸收最快。1个月以内不要在同一点重复注射，避免发生皮下脂肪垫或硬结，影响吸收和疗效。不宜在硬结上或皮下脂肪垫处注射。预混制剂在每次注射前，应充分摇匀后即刻注射。

    2、胰岛素注射时间应和进食时间相衔接。胰岛素平时呈无活性的6聚体状态，从6聚体胰岛素分解为单体活性胰岛素需要30分钟左右时间，因此短效普通胰岛素应在餐前30分钟左右注射。xx胰岛素解聚迅速，应在餐前、餐中或餐后即刻注射。第4方案的注射间隔时间应为12小时。长效胰岛素应每天固定在晚上或早上注射一次。注射了短效普通胰岛素，因故延迟吃饭，可引起低血糖。用饭前忘了注射，再补充注射则会影响疗效。饭前血糖很高的病人，短效胰岛素应提前在饭前45分钟注射。饭前血糖水平不高或接近正常的病人，应推迟在饭前15分钟注射。

    3、胰岛素用量应该在进食和体力活动定时和定量的基础上从小剂量开始，谨慎地逐步增加，剂量增加过大、过快容易引起低血糖危害。目前主张胰岛素剂量不宜过分积极，以免低血糖不利影响。接受注射胰岛素的病人，尤其脆性型病人，应常规在身上备带糖块，应急低血糖发生。剂量减少时同样需要谨慎，以防血糖反弹。

胰岛素在使用中，应在监测血糖情况下随时调整剂量，如糖尿病人合并感染、患病或应激状态以及服用某些xx，如糖皮质xx等应相应增加注射胰岛素的剂量。   

4、理想的基础血糖水平波动范围不应超过1.7毫摩尔/升。异常水平基础上，增高幅度超过1.7毫摩尔/升以上应把长效胰岛素类似物剂量增加10％，正常水平基础上，降低幅度超过1.7毫摩尔/升剂量应减少10％。

    5、糖尿病病人孕早期，可能存在早孕反应，进食少，胰岛素剂量较少，中期胎盘分泌多种xx拮抗胰岛素，剂量增加，而分娩后一般须要减量或停药。   

6、早餐前空腹血糖超标的病例，应常规抽查午夜0点至3点血糖，如增高，则系“黎明现象”应增加胰岛素剂量。如低血糖，则系“苏木杰现象”，应减少晚间胰岛素剂量。警惕把早晨空腹高血糖误认为都是胰岛素剂量不足而加大胰岛素剂量，导致加剧低血糖的危害和危险，而低血糖是可以没有自觉症状的。   

“黎明现象”的发生机理是午夜后黎明期间升高血糖的xx分泌增多，而病人的胰岛素的分泌不足或xx缺乏，不能控制升高的血糖，导致清晨空腹血糖进一步升高，是“高后高”。苏木杰现象的发生机理是由于胰岛素用量过大，午夜后发生低血糖，引起升高血糖xx的反应性分泌增多，导致清晨血糖升高，是“低后高”。

    7、三餐前胰岛素剂量的分布一般为早餐前{zd0}，午晚饭前较小。因为早餐前的胰岛素作用可以部分地持续到午间，以免午餐前应用相同剂量发生午后低血糖。晚间长效基础胰岛素用量一般应小于白天餐时胰岛素剂量总数的一半。

    8、采用第3种方案时，早饭前的胰岛素剂量应大于晚饭前剂量。因为早饭前预混制剂内所含的短效胰岛素作用可以部分地作用于午饭后高血糖。如晚饭前注射与早晚前同样剂量，则易引起夜间低血糖反应。   

9、长期应用短效动物胰岛素xx的病人，有时胰岛素用量逐渐增加，乃至一次用量高达200单位，仍不足以控制血糖，称之为胰岛素抵抗。动物胰岛素的抗原性或制剂内含杂质引起体内产生抗体而导致失效，此时可改用人工合成的重组短效或xx人胰岛素或联合口服xx加以克服。必要时可试服强的松。严重感染、酮毒症合并酸中毒昏迷或使用xx时胰岛素剂量的剧增则并非属于胰岛素抵抗。胰岛素抵抗另一概念是指肥胖病人胰腺分泌胰岛素的数量正常，甚至增多，但作用降低。此时，可用胰岛素增敏剂、二甲双胍加以克服。   

10、一般，未启用的胰岛素制剂应在阴凉、避光处或冰箱内保存，但不宜在摄氏0度以下或冷冻室保存，避免药效减退。启用后在可在摄氏25度以下可以保存一个月。炎热夏季时，应注意把启用后的胰岛素放在特制冷袋内或25度以下阴冷处保存。

胰岛素的副作用

    常见副作用有    

低血糖：与胰岛素用量过大、注射后未及时进食或吃得太少、运动过度剧烈、脆性型糖尿病等因素有关。低血糖的症状十分悬殊，严重者可昏迷、休克，危及生命，夜间加餐预防或身上应带糖块应急。   

过敏反应：包括注射部位或全身皮肤红疹、荨麻疹、血管神经性水肿、紫癜、休克等，与动物胰岛素内含有异性蛋白或制剂内含杂质有关。改用重组人胰岛素可以减少过敏反应。

体重增加：与营养物质因使用胰岛素而利用增加有关，适当减少剂量，限制饮食热量，增加运动以及加服足量二甲双胍，可以防止或减轻体重的增加。

    尚有胰岛素水肿和一时性屈光失常等副作用。

    资料表明，胰岛素类似物并未显示增加肿瘤发生风险，具有很好的安全性。

结语   

糖尿病就是胰岛素分泌和功能缺陷的疾病，在控制血糖达标、预防糖尿病并发症方面胰岛素xx具有不可替代的作用。在适应症情况下，应该争取及早采用胰岛素xx。在针对基础血糖方面，与传统中效和长效精蛋白锌胰岛素相比，重组长效胰岛素类似物具有长效、平稳、无峰值、更符合胰岛素的生理性基础分泌以及和减少低血糖副作用等优点。可以预料，今后中效低精蛋白锌胰岛素和长效精蛋白锌胰岛素有可能将被重组长效胰岛素类似物所代替。在针对餐后血糖方面，与猪或人的短效胰岛素相比，重组xx胰岛素类似物在解聚、吸收、起效等方面均远较前者迅速，能较好地第与餐后高血糖状态同步，有效弥补{dy}分泌时相的缺陷，能较稳定、可靠地控制饭后血糖，减少低血糖副作用，还可能降低心血管事件发生风险。因此，将来短效胰岛素有可能被人工重组xx胰岛素类似物所替代。   

研制更接近生理性分泌的餐时和基础的胰岛素制剂和非注射途径给药的口服胰岛素制剂以及深入探讨糖尿病中胰岛素数量、质量、分泌节律和时相异常等方面的病理机制，是今后糖尿病防治的研究方向。糖尿病发病机理十分复杂，是当前人类面临的一个重大挑战。

河北省秦皇岛市卢龙县医院  王仁友摘录《心血管网》