1 从实验室研究至中试生产 新药研究的最终目的是生产出质量合格的药品，供医疗应用。新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行，包括：实验研究阶段，小量试制剂段，中试生产阶段，{zh1}才能过渡到工业生产。各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。下面以合成xx为例，说明各个阶段的主要任务。 一、实验室研究阶段 这是新药研究的探索阶段，目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成；利用各种手段，确证化合物的化学结构；测定化合物的主要物理参数；了解化合物的一般性质，而对化合物的合成方法不作过多的研究。为了制备少量的样品供药理筛选，不惜采用一切分离纯化手段，如反复分馏，多次重结晶，各种层析技术等。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。 二、小量试制阶段 新药苗头确定后，应立即进行小量试制（简称小试）研究，提供足够数量的xx供临床前评价。其主要任务是：对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。在改革的基础上通过实验室批量合成，积累数据，提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。如缩短合成路线，提高产率，简化操作，降低成本和安全生产等。 （一）研究确定一条{zj0}的合成工艺路线 一个化合物往往可以用不同的路线和方法合成，实验室最初采用的路线和方法不一定是{zj0}者，当时对反应条件，仪器设备，原材料来源等考察不多，对产率也不作过高要求，但这些对工业生产却十分重要，应通过小试研究改掉那些不符合工业生产的合成步骤和方法。一条比较成熟的合成工艺路线应该是：合成步骤短，总产率高，设备技术条件和工艺流程简单，原材料来源充裕而且便宜。 （二）用工业级原料代替化学试剂 实验室小量合成时，常用试剂规格的原料和溶剂，不仅价格昂贵，也不可能有大量供应。大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。小试阶段应探明，用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响。通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的{zj0}反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产。 （三）原料和溶剂的回收套用 合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不xx的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找 2 出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。 （四）安全生产和环境卫生 安全对工业生产至关重要，应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应；避免采用易燃、易爆的危险操作，实属必要，一时又不能解决，应找出相应的防护措施。尽量不用毒性大的有机溶剂，寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。 xx生产的特点之一是原材料品种多，用量大，化学反应复杂，常产生大量的废气、废渣和废物，处理不好，将严重影响环境保护，造成公害。三废问题在选择工艺路线时就要考虑，并提出处理的建议。 三、中试生产阶段 中试生产是从实验室过渡到工业生产必有可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。中试生产的主要任务是： １.考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。 ２.验证小试提供的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求。 ３.在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本稳定的数据。 ４.根据中试研究的结果制订或修订中间体和成品的质量标准，以及分析鉴定方法。 ５.制备中间体及成品的批次一般不少于３ """>５批，以便积累数据，完善中试生产资料。 ６.根据原材料、动力消耗和工时等，初步进行经济技术指标的核算，提出生产成本。 ７.对各步物料进行步规划，提出回收套用和三废处理的措施。 ８.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程，安全操作要求及制度。 xxxx有效单体的实验研究，小试研究和中试生产基本与合成xx相似，只是用提取、分离、纯化等工序代替各步化学合成反应。 中试生产的原料药供临床试验，属于人用xx。中试生产的一切活动要符合《药品生产质量管理规范》（ＧＭＰ），产品的质量和纯度要达到药用标准。美国ＦＤＡ规定，在新药申请（ＮＤＡ）时要提供原料药中试生产（或今后大规模生产）的资料。 １. 物理化学特性 （１）性质：名称（通用名、化学名、代号）；外观描述和各种理化性质。 （２）结构：确证结构的数据和解析。 ２.稳定性 加速试验的温度为４０±℃２℃，相对湿度为７５％±５％，申报时要有６个月的数据；室温观察在２５±℃２℃，６０％±５％的相对湿度。 3 ３.生产者的姓名和地址 ４.原料药的生产 （１）起始原料。起始原料并非经常是显而易见的，xx由一种酸经一步反应合成的酯，而酸又是经多步反应合成的，起始原料不是酸，而是合成该酸的最初原料；起始原料本身是一种xx，要提供该xx的合成及有关资料。 简述起始原料的分析方法，包括鉴别、含量和杂质。某些杂质（如芳香化合物的位置异构体）可能一直带到最终产品，应提供杂质定量／鉴别的色谱分析。 ２）试剂、溶剂、辅助物质的质量控制。 简述每种物质的规格和分析方法。 （２）合成方法： １）合成全过程的流程图。包括反应物（起始原料，分离和未分离的中间体，以及掺入结构的分子）的结构式；反应产物的结构式；溶剂、试剂和辅助物质，以及反应条件等。 ２）反应过程的描述。叙述合成的每一步骤，愈接近最终产品愈详细。包括：典型设备，反应物、试剂、溶剂和催化剂的用量，反应条件（温度、时间、pＨ和压力等），检查反应完成的方法，后处理和分离方法，产品的物理常数，产量和产率等。 ３）最终产品的纯化。详细叙述纯化过程（以重结晶为例，溶剂量和粗产品量的比例，是否用脱色剂趁热过滤，冷却的速度和最终冷却的温度，母液的利用，是否获得第二部分结晶等）。提供所用纯化方法能提高纯度的证明（如比较纯化前后的色谱），纯品的物理常数、产量和产率。 ４）改变合成方法。改变已经提交的合成方法，应补充申请，并提供改变前后产品的比较分析数据。 （３）参比标准：参比标准是经过努力可以达到的{zg}纯度的原料药。叙述制备和纯化方法。参比标准需严格分析，以保证其高纯度。提交分析证明和数据（如光谱、色谱等），以及主要的理化性质。 ５.工艺程序控制 （１）中间产品控制：在合成路线中选定几个重要中间体进行全面质控。质控项目：证明得到了预期的中间体，测定主要理化性质，测定纯度／杂质，产率应在正常范围内，不分离的中间体要检查反应完成。下列中间体常需要质量控制： １）枢轴中间体（Pivotal intermediate）：用不同途径合成的同一中间体。 ２）关键中间体(Key intermediate):xx活性结构部分或手性中心引入一步的中间体。 ３）{zh1}中间体（Final intermediate）:通过共价键形成xx前的中间体。 （２）再加工：不符合质量标准的中间体。可用原来的纯化方法再次纯化；如改变纯化方法，回收的中间体须经过与原法相同的{zh1}处理和分析检验；由于反应条件或操作参数偏离正常得到的中间体，再加工后须经过严格的分析鉴定。 4 不合格的原料药。用与原法相同的纯化方法（如用同样的溶剂重结晶），不需要额外的分析。如经过其他处理后再按原法纯化的产品，应进一步分析鉴定。 ６.原料药的质量控制 为保证逐批产品的一致性、含量、质量和纯度，应提供下列资料： （１）取样分析。 （２）发放产品的质量控制。包括外观／描述，物理性质，专一性鉴别试验，杂质和限量，以及含量测定。 ７.原料药的固态形式 与生物利用度有关的项目，包括多晶型现象，溶剂化物（含水合物）和粒子大小（表面积）等。 xx制剂也要经历上述同样过程，从实验室研究，小量试制，经过中试生产，{zh1}才能过渡到工业生产。实验室研究的目的是：根据原料药的理化性质，医疗的需要，设计剂型，确定xx，选择辅料，探索制备方法，进行小量试制。中试生产的任务是：根据既定的剂型xx，通过模拟生产，确定生产工艺的{zj0}参数，为车间提供标准操作程序（ＳＯＰ），解决生产中可能出现的工艺技术和质量问题。剂型的种类很多，每种剂型用的辅料不同，成型的方式不同，生产过程各有特点，如注射剂、片剂、栓剂的生产工艺各不相同，即使同类剂型，由于原料药、辅料、xx不同，也有差异，不能一概而论。因此，中试生产要结合剂型特点，适应大生产的需要，认真做好中试生产工艺的设计。生产工艺能影响制剂中xx的释放、吸收和生物利用度，与制剂的稳定性也有密切关系，选择适当的生产工艺条件，对保证制剂的外观质量、内在质量和稳定性都非常重要。应根据剂型的特点，xx的内容，原辅料的性质和制剂规格，对可能影响制剂质量的各种因素，诸如加热、熔融、粉碎、焙烘和加压等工序，以及xxxx方法等逐项进行研究。应进行生产过程中的全面控制，包括原料药、辅料、溶剂、半成品和成品的检验，保证生产出优良的制剂。此外，还要注意简化工艺，劳动保护，提高劳动生产率，降低成本。中试生产一般不少于３５批，通过对产品质量检查和各种分析数据，制订新药制剂的质量标准，并为新药临床试验提供小批量，小包装的新药制剂。 中试生产的制剂直接供病人使用，应严格按照ＧＭＰ的要求进行。ＦＤＡ规定，新药申请（ＮＤＡ）时需要提供制剂生产的质控资料。 １.组分 列出生产xx制剂（包括安慰剂）的所有物质（无论是否出现在最终制剂中）的名称和质量规格。若组分为专利制品或其他合剂，应叙述其组成、鉴别和性质。如果拟采用某种物质的代用品，应证明代用品不影响制剂的稳定性和生物利用度。 ２.组成 单位制剂的定量组成，包括活性物质和所有成分的重量或体积，提供生产一批代表性制剂的批配方。 mso-hansi-font-family: ３.非活性成分 叙述所有非活性成分（无论是否仍保留在最终产品中）的规格和分析方法，特别是可能 5 有毒性的成分。 ４.生产者的姓名和地址 包括原料药的制造者，制剂的制造者，包装和／或贴标签者，控制质量的实验室（包括原材料、原料药和制剂），以及制剂中各组分的提供者。 ５.生产和包装 （１） 生产操作：提供一批代表性制剂的生产操作规程和质量记录的复印件，详细叙述生产和包装过程中每一步步骤的实际操作条件，使用的设备和控制半成品的取样点。 （２） 再加工：不符合规格的半成品和最终制剂可以再加工，再加工应不影响制剂的稳定性和生物利用度。可预见的偏差（如片剂的重量差异，含量均匀度，包衣等），再加工按已提供的方法进行。当需要增减某种组分时不应超过配方的合理波动范围。不能预见的偏差，再加工需要补充申请，并提供相应的资料。 ６．制剂的规格和分析方法 制剂生产要有重现性，通过对产品的取样分析以保证每批产品均符合规格。 （１）取样方法：提供取样计划，包括从生产的各 中取样和从一批中取分析样品，应保证样品能分别代表生产的各批和整个一批。 （２）半成品控制：叙述加工过程中各个步骤的质量控制。提供一批代表性的生产操作规程和质控记录以支持制订的半成品规格。 （３）最终产品的规格和分析方法：应用ＦＤＡ采用的一套标准分析方法测定，制剂应符合所制订的规格，以保证药品在整个货架期都能符合xx要求和理化性质。 此外，对各种不同的剂型，如各种固体制剂、溶液制剂、混悬剂… … """>等应检查有关的项目（略）。 四、药品的包装与标签 直接供病人和临床应用的药品，需要有一定的包装容器和反映内容物的标签。 （一）药品的包装 包装材料对药品质量和稳定性的影响已在“新药制剂的研究”一节中述及。对具体药品的包装，要根据剂型类别，主药的理化性质，药品的装量，以及制剂的规格等选用质量合格，大小适宜折包装容器和密封材料。 （二）标签 （１） 药品的名称，包括中文名和英文名。 （２）药品的规格和装量。 （３）xx的组成，含量比例；若药品中含有xx药品、精神药品、毒性药品、放射药品要按规定有特殊明显的标志。 （４）其他。包括作用与用途、用法与用量、注意事项、药品的有效期、药政管理部门批准生产的文号、生产批号、注册商标，以及制药厂的名称和地址等。 6 如标签面积小，不够容纳上述内容，则列出主要的，并在每一单位包装内放入使用说明书。 ２．其它应注意事项 （１）标签要大小适中，色调鲜明，字迹清晰，叙述清楚，使人易懂。各种字体大小及位置要安排适当。 （２）标签必须贴正，与容器底部平行。 （３） 药品为供应医疗的特殊商品，标签图案以美观大方，素雅清新为宜。不同品种和不同规格的药品，勿使用图案颜色xx相同的标签，避免混淆。 （４）凡列入容器标签的内容，必须在包装外层的纸板盒和包皮上同样标明。 五、药品质量管理规范 ＷＨＯ为了保证药品生产的质量，于１９６９年制订了一个药品生产质量管理的文件“Good Practices in the Manufacture and Qualiyt of Drugs”简称“Good Manufacture Practices”，缩写为ＧＭＰ，译作“药品生产质量管理规范”。曾在２２届大会的协议中向所有会员国提出，先后经过两届大会的研究、讲座和修改，于１９７５年正式公布实施。美国是实行ＧＭＰ最早的国家，早在１９６３年已经制订本国的ＧＭＰ，经过几年的生产实践，于１９７１年和１９７６年两次修订，成为现在实行的“现行药品生产质量管理规范”（ＣＧＭＰ），曾载于美国药典２１版，比较详细。其后不少国家根据ＷＨＯ的ＧＭＰ制订了各国的ＧＭＰ。ＧＭＰ规定，制药厂应有合适的厂房，优良的制药设备，和良好的卫生条件；车间和生产场地布局合理；有经过严格训练的管理、技术人员和操作工人；采用合格的原辅料，合理的工艺路线；实行投料、生产、加工、包装和标签、保管、销售全过程的严格质量监控；以及制订完善的规章制度，如生产、管理、记录、各种文件和报告制度等。ＧＭＰ的核心是一切为了生产出优良的药品。既抓硬件，又抓软件。ＧＭＰ对制药企业的一定的法律约束力，如根据美国xx食品、药品、化妆品法令，药品生产和如果不符合ＧＭＰ规定，则认为是次劣药品。按照情节轻重分别给以退货、罚款、没收、起诉、停产等处理，并通过ＦＤＡ的刊物予以报道.执行ＧＭＰ对保证药品的质量、纯度、药效和均一性方面起到积极作用。 中国医药工业公司于１９８５年１２月颁布了适合我国国情的《药品生产管理规范》同时还汇编了《药品生产管理规范实施指南》，这是我国{dy}部制药行业的ＧＭＰ。１９８８年３月中华人民共和国卫生部根据《药品管理法》以（８８）卫药字第２０号通知发布了《药品生产质量管理规范》，经过四年试行，进一步修改完善，于１９９２年正式颁，以下简称《规范》，自公布之日起在全国施行，并规定《规范》由卫生部负责修订、解释，成为我国的一项基本法规。内容包括１４章７８条，计有：总则（２条），人员（５条），厂房（１９条），设备（１０条），卫生（８条），原料、辅料及包装材料（７条），生产管理（９条及若干细则），包装和贴签（５条），生产管理和质量管理文件（３条及若干细则），质量管理部门（２条及若干细则），自检（１条），销售记录（３条），用户意见和不良反应报告（１条），以及附则（３条，包括本《规范》用语的含义含义）。总则中明文规定，本《规范》是药品生产企业管理生产和质量的基本准则，适用于工品制剂生产的全过程及原料药生产中影响成品质量的各关键工艺。 7 近年来由于医院药学的兴起，药学与临床医学紧密结合，有针对性地设计xx，选择剂型，以及开展新剂型、新制剂的研究，直接为医院病人服务。据统计，一般大、中型医院自制制剂约占药品总数的１５－２０％或更多。医院制剂已成为药品企业生产不可缺少的补充形式，有些来源于临床的制剂，经过大量临床验证，具有确切的疗效，已批准为{gjj}新药走向市场。为了保证医院制剂的质量，一些先进国家制订了医院《药房制剂质量管理规范》（Good Dispensing Practice,GDP）。国际芭学联合委员会提出的以管好药房，保证安全用药，提高药学水平，提供优质服务为目的的《药房管理工作规范》（Good Dispensing Practice,GDP）强调了药房和药师的职责。我国卫生部药政管理局公布的《医院制剂管理办法》和编蓍出版的《中国医院制剂规范》（１９９５年２版）对加强医院制剂的管理，逐步实现医院制剂的标准经、规范化起到重要作用。中国人民解放军总后勤部卫生部根据xx医院的实际情况１９９１年编著的《中国人民解放军医疗单位制剂规范》收集了按剂型分类的３５８种制剂。该规范还附有兰州xx后勤部卫生部根据我国ＧＭＰ的有关规定，结合xx医院制剂生产和管理现状，制订的《医院制剂生产质量管理规范》供xx医院试行。 保证药品的质量除对产全过程的监控外，药品在销售、流通和贮存的各环节亦不容忽视。药品流通是通过商业批发企业，那里是多品种、大数量药品的集散过程，容易发生差错、污染和混淆；在运输途中，由于外界因素的影响，随时都有可能发生药品的质量问题；药品从出厂到使用前大部分时间是在仓库存放，仓贮条件也会影响药品的质量。国外对药品流通过程制订了一套严格的程序和管理制度，保证药品不变质，称为《药品供应质量管理规范》（Good Dispensing Practice,GDP），发达国家早已实行。中国医药工业公司于１９８４年制订了《医药商品质量管理规范》，要求药品经营企业推行，是一部类似ＧＳＰ性质的文件。通过对各部门人员的责、权、义务的规定；对人员素质的要求；以及制订各种规章制度；强化对商业药品的质量管理。规定药品集散场所的结构布局，药品仓贮环境和设备管理应与ＧＭＰ的基本精神一致。总的原则是采取预防为主的方针以保证药品不受一切潜在促变因素的影响，如通骨，控制温度、湿度，防尘和气味，防止动物、微生物及昆虫的侵入，防污染、混杂和差错。对药品的正确入库，正确存放和正确出库者有明文规定。 |
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