今天，正大天晴在济南山东大厦召开国产恩替卡韦上市发布会，去听了听，王宝恩教授做了报告，可惜没搞到讲课课件，呵呵，
英文名：EntikaweiPian。 恩替卡韦
汉语拼音：EntikaweiPian。
分子式：C12H15N5O3·H2O。
分子量：295.3。
结构式：
主要成分：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。
作用机制：
本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的xx底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：
（1）HBV多聚酶的启动；
（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；
恩替卡韦
（3）HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。
在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡为的显型敏感受性降低更多（>70倍。）。
临床研究：
核苷类xx初治患者：81%的核苷类xx初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到1×ULN的患者。
服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药）,能够非常有效地降低拉米夫定xx失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经xx后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。
在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。
恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,由Bristol-MyersSquibb公司研究开发,用于xx乙型肝炎。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。
恩替卡韦
慢性乙型肝炎(简称乙肝)病毒感染是一种迁延性肝脏疾病,全世界有3亿多人患此病,每年死亡约为100万人,主要死因为肝衰竭和肝细胞癌。根除感染和预防慢性感染并发症是xx的2个目标。近几年来,临床xx局限于应用干扰素α(IFN),但是这种xx花费大,不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的xx,但乙肝e抗原总体反应率不够令人满意。最近,几种口服抗HBVxx正在开发中,这些核苷类似物的作用机制是通过DNA聚合酶将核苷类似物整合到病毒DNA中,终止病毒DNA的合成[1]。拉米夫定(lamivudi-ne)是对HBV有效的核苷类似物,其毒性较低,在1998年被第1个批准上市,但是已有耐药突变株出现。目前,有10多个此类xx处于不同的开发阶段。其中,恩替卡韦(entecavir,ETV)是一个有效、安全的xx,目前处于Ⅲ期临床试验。本文从非临床研究和临床研究2个方面,重点就恩替卡韦的疗效及安全性作一综述。
非临床研究
1、体外研究
病毒编码的HBV2DNA聚合酶是乙肝病毒DNA复制过程中所需的关键酶,也是抗病毒xx的重要靶点。在稳定传染了HBV的HepG2(2.2.15)细胞株中,恩替卡韦对HBV病毒的50%有效浓度(EC50)为3.7nmol·L-1,而与之结构相似的腺嘌呤、碘尿嘧啶和碱基置换胞嘧啶等化合物的抑制作用明显不如恩替卡韦或根本无活性。与包括拉米夫定(EC50为116.26nmol·L-1)在内的其他核苷类似物相比,恩替卡韦的作用也明显优于它们。恩替卡韦引起50%细胞毒的浓度(CC50)约为30nmol·L-1,约比抑制病毒复制所需浓度高8000倍。在该研究中还发现恩替卡韦对线粒体DNA含量无明显影响[2]。在感染了鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代培养鸭肝细胞中,恩替卡韦和拉米夫定的EC50值分别为0.00013和0.14nmol·L-1,而恩替卡韦的CC50值为8.1nmol·L-1,敏感指数高达62300[3]。
在抗病毒xx和机体xxx作用下,乙肝病毒常常发生突变,从而导致乙肝病毒出现耐药性。使用拉米夫定xx慢性乙型肝炎3a后,67%～75%病人的HBV聚合酶B
恩替卡韦功能区L528M,C功能区非临床研究M552I或M552VB产生突变。为了评价这些突变对抗病毒xx敏感性的影响,ONO等[4]在野生型和5株突变HBV中对包括恩替卡韦在内的11个化合物进行了研究,结果表明仅恩替卡韦和阿德福韦(ade-fovir)对所有5株HBV突变体均有效。
2、动物实验
JULANDER等[5]在表达乙型肝炎病毒的转基因小鼠中对恩替卡韦进行了研究。灌胃给予动物3.2mg·kg-1剂量的恩替卡韦或xx生理盐水,每日1次,连续给药10d,结果发现,恩替卡韦可显著降低小鼠肝中的HBVDNA含量,使雌性小鼠每微克细胞DNA中的HBVDNA从原来的5.9pg降低到小于0.82pg,而雄性小鼠从原来的8.3pg·μg-1降低到小于1.1pg·μg-1。在10d的研究中,动物均能良好耐受恩替卡韦,未见濒死或死亡情况发生。
MARION等[3]使用鸭乙型肝炎模型对恩替卡韦进行了抗乙肝病毒作用研究。给予动物的恩替卡韦0.01,0.1或1mg·kg-1灌胃,每日1次,连续给药21d。结果发现,恩替卡韦的抗病毒活性呈剂量依赖性,即使是0.01mg·kg-1的{zd1}剂量,其抗病毒活性也高于25mg·kg-1的阳性对照药拉米夫定。恩替卡韦组0.01,0.1和1mg·kg-1以及拉米夫定组25mg·kg-1血清病毒DNA水平分别平均降低lg3.1,lg2.1,lg0.97和lg0.66。在降低鸭肝内的DHBVDNA水平方面,恩替卡韦也比拉米夫定更有效。与阴性对照组相比,恩替卡韦组1mg·kg-1中的共价闭合环状病毒DNA(cccDNA)水平降低。通过监测给药期间动物的体重增长值和临床症状发现,所有给药组动物均能良好耐受恩替卡韦,给药组与对照组间的体重增长值无显著差异,表明在所用剂量范围内恩替卡韦对动物的体重增长无明显影响。
恩替卡韦
在美洲土拨鼠慢性肝炎模型中,COLONNO等[6]进行了长期给药研究。恩替卡韦0.5mg·kg-1口服,每日1次,5wk后动物血清中病毒DNA水平降低到检测不出的水平。但在给药8wk后停药1～8wk,动物血清中病毒DNA水平出现了反弹。如果继续维持给药,即在每日1次给药8wk后,改用同样剂量继续每周给药1次,则在6只维持给药34mo的动物中,有4只动物的血清病毒DNA水平可保持在{zd1}检测限水平长达2a以上,且所有动物肝中的病毒抗原(表面和核心抗原)和cccDNA均显著降低,而cccDNA的存在是肝细胞持续感染(慢性肝炎)和乙型肝炎复发的主要原因,目前应用的主要抗病毒xx如干扰素、拉米夫定等,其作用靶点均在cccDNA水平之下,因此不能降低体内cccDNA水平。最重要的是,在长达3a的给药中,未见耐药病毒株出现。根据历史资料[6]可以得出,长期应用恩替卡韦进行xx可显著延长动物的存活时间,推迟肝细胞癌的发病时间。使用美洲土拨鼠慢性肝炎模型对恩替卡韦进行的研究结果还发现,给予动物恩替卡韦0.02～0.5mg·kg-1,1～3mo可有效降低动物血清中病毒DNA水平和内源性乙肝病毒聚合酶活性。在给予恩替卡韦0.1或0.5mg·kg-1,4wk后,动物血清中内源性病毒聚合酶水平约比给药前降低1000倍。给药3mo后,动物血清中的病毒DNA降至检测不到的水平。来自于给药过程中和给药结束后的肝组织标本检测结果显示肝中病毒DNA复制中间产物和cccDNA水平均明显降低。在长达2a的小鼠和大鼠致癌性研究中均未见到与恩替卡韦相关的肿瘤发生。
临床研究
1997年进行的一项Ⅰ期临床安全性和药动学试验显示,恩替卡韦有良好的耐受性和{jj0}的吸收特性。单剂量给予5mg24h后,人体内血浆浓度高于体外EC50的水平[1]。
在一项安慰剂对照的剂量递增试验中,对42名病人(90%为HBeAg阳性),采用4个剂量(每日0.05～1mg)的恩替卡韦进行了为期28d的研究。病人普遍能良好耐受恩替卡韦,未见与剂量相关的不良反应事件和检测指标异常,特别是未出现与线粒体毒性相关的临床症状。所有剂量的恩替卡韦均产生了显著降低血清HBVDNA的作用,给药4wk后,0.05,0.1,0.5和1.0mg剂量组log10病毒量降低均值分别为2.21,2.29,2.81和2.55。恩替卡韦在未曾接受xx和曾接受拉米夫定xx(包括2名入选时存在聚合酶突变,对拉米夫定具有耐药性的HBV病人)的病人中均表现出了抗病毒活性。在长达6mo的给药期后跟踪随访期内,接受0.5和1.0mg剂量恩替卡韦xx的病人临床上未出现如拉米夫定那样的停药后复发。虽然短期xx中止后出现了病毒复制的反弹,但0.5和1.0mg剂量组的反弹速度较慢[7]。经24wk随访期后,上述42名病人继续接受恩替卡韦0.1mgxx24wk,虽然0.1mg恩替卡韦不是疗效最满意的剂量,但经12wkxx后,lgHBVDNA降低值可达到3.15,且通过聚合酶链式反应(PCR)测试得知3名病人中有2名的HBVDNA呈阴性。未出现因不良反应或实验室检测指标异常而终止xx的病例[1]。
恩替卡韦
在随后进行的一项为期24wk的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验中,对恩替卡韦(每日口服0.01,0.1或0.5mg)与拉米夫定(每日口服100mg)进行了疗效和安全性方面的比较,受试者选用未经核苷类xxxx的HBV慢性感染病人(n=169,HBeAg阳性或阴性)。试验结果显示,恩替卡韦0.1mg降HBVDNA的作用比拉米夫定高0.97lg,而0.5mg则高1.28lg,恩替卡韦的抗病毒活性存在明显的剂量依赖关系。在采用恩替卡韦0.5mg进行xx的病人中,83.7%病人的HBVDNA水平处于{zd1}检测限以下,而拉米夫定组则仅有57.5%。wk22时,恩替卡韦组0.1和0.5mgALT正常的病人数多于拉米夫定组,但无显著差异。病人能良好耐受恩替卡韦,在24wkxx期和12wk随访期中,所发生的不良反应事件大多数均属一过性的、极轻度到中度的,且恩替卡韦和拉米夫定xx组间的发生率近似[8]。
使用拉米夫定对慢性乙型肝炎病人进行xx,高达24%的病人在xx1a内对拉米夫定产生耐受性,而2a内则上升到38%。为此,CHANG等(CHANGTT,GISHR,HADZIYNNISS,etal.Sus-tainedviralloadandALTreductionfollowing48weeksofentecavirtreatmentinsubjectswithchronichepatitisBwhohavefailedpriorlamivudinetherapy.HongKong2ShanghaiernationalLiverCongress2004.)在186名拉米夫定xx失败病人中对恩替卡韦(剂量为0.1,0.5或1.0mg)进行了为期48wk的研究。结果发现,所有剂量组的恩替卡韦均可持续降低病人体内的HBVDNA水平,48wk时,3个剂量组恩替卡韦的平均lg降低值均大于拉米夫定,恩替卡韦0.1,0.5和1.0mg剂量组以及拉米夫定100mg组的降低值分别为2.8,4.4,5.1以及1.4。48wk时,恩替卡韦0.1,0.5和1.0mg剂量组中未检测到病毒DNA的病人数分别占4%,26%和26%,而拉米夫定组则为4%。在接受恩替卡韦1.0mgxx的病人中未出现病毒血症,给药期间在恩替卡韦的所有剂量组中均未发现表明对恩替卡韦具有耐药性的新突变病毒株。恩替卡韦各剂量组间以及恩替卡韦与拉米夫定组间的不良反应发生率均相当。因此,可以得出以下结论:拉米夫定xx失败的病人使用恩替卡韦xx48wk是安全的,并且在降低病毒量和使血清ALT正常化方面非常有效。恩替卡韦1.0mg剂量比低剂量更有效,48wk疗程比24wk疗程更有效。
SOLLANO等(SOLLANOJD,SCHIFFE,HINDESR,etal.SummaryofphaseⅡⅡclinicalandla-boratorysafetyexperiencewithentecavir.HongKong-ShanghaiInternationalLiverCongress2004.)对恩替卡韦的Ⅱ期临床和实验室安全性研究进行了总结报道。在5项Ⅱ期临床试验中,共有409名病人(包括未经xx的和耐拉米夫定的慢性乙肝病人)接受了研究,其中接受恩替卡韦xx的为315名,拉米夫定的为86名,安慰剂为8名。试验期间所报道的不良反应事件属恩替卡韦xx组的有20/315(6%),属拉米夫定组
恩替卡韦的有6/86(7%),在3/5项试验中共有19名病人因不良反应事件而中断试验,其中恩替卡韦组14/315(4%),拉米夫定组5/86(5%)。病人能良好耐受恩替卡韦,在恩替卡韦组病人中不良反应的发生率与拉米夫定组间无明显差异。
综上所述,恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说,一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合入线粒体DNA,最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示,恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。至今为止用药最长的3a期动物实验和1a期人体试验中,均未见到与线粒体损伤有关的综合征。说明与其他类似xx相比,恩替卡韦是一种安全性比较高的xx乙型肝炎的有效xx。
体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或
恩替卡韦诱导CYP450系统而代谢的xx对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用xx的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏xx，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的xx的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个xx的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的xx相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏xx或已知影响肾功能的xx的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类xx时要密切监测不良反应的发生。对恩替卡位或制剂中任何成分过敏者禁用。
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变xx方法。
使用恩替卡韦xx并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。
恩替卡韦因此，需要采取适当的防护措施。
恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。
16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意xx剂量的选择，并且监测肾功能。
目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生xx过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可xx约13%的恩替卡韦。
1.xxHBeAg阳性慢性乙肝
ETVxx709例HBeAg阳性慢性乙肝Ⅲ期临床试验,采用随机对照方法将患者分为ETV0.5mg/d(354例)组和LAM100mg/d(355例)组。xx48周时,两组HBVDNA比基线下降均数分别为6.98log10拷贝/ml和5.46log10拷贝/ml(P<0.0001)。至96周,ETV组HBVDNA继续下降0.05log10拷贝/ml,LAM组升高0.61log10拷贝/ml。48周出现应答者在停药24周时分别有82%(ETV组)和73%(LAM组)保持应答,96周时两组分别为31%和26%。96周时没有发现针对ETV的耐药性变异。xx期间ETV组有3%出现ALT升高,而LAM组有7%。
恩替卡韦2.xxHBeAg阴性慢性乙肝
一项双盲、随机对照、多中心Ⅲ期临床研究,观察ETVxx648例未用过核苷类似物xx的HBeAg(-)/抗-HBe( )慢性乙肝患者效果。患者按照1∶1随机接受ETV0.5mg/d或LAM100mg/d。结果显示,xx48周后的组织学改善率、HBVDNA阴转率ETV组均明显高于LAM组。
3.xxLAM无效的慢性乙肝
一项针对LAMxx无效的HBeAg阳性慢性乙型肝炎、应用ETV进行随机双盲对照的多中心Ⅲ期临床研究,共纳入286例患者,按1∶1随机应用ETV1.0mg/d或LAM100mg/dxx48周。结果显示,在组织学改善率、ALT复常率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率ETV组均显著好于LAM组。
现有资料表明,ETV抑制HBVDNA作用较LAM和ADV更强,但HBeAg血清转换两者无显著性差别。该药xxLAM耐药患者有效,且可以直接换用而没有出现病情反弹。无论HBeAg阳性还是阴性慢性乙肝初治患者,2年xx没有出现耐药性变异;但xxLAM耐药患者,在xx1年和2年时分别有1%和9%出现病毒学反弹。
在一项xxHBV感染的土拨鼠的研究中，11例慢性HBV感染的土拨鼠采用恩替卡韦每日0.5 mg/kg口服xx，8周后改为每周0.5 mg/kg，xx14个月或34个月，并监测血清土拨鼠肝炎病毒(WHV)DNA、WHsAg和肝脏cccDNA水平3年。十分之九的动物在44周内已检测不到WHV；xx14个月后所有动物肝脏的活组织中均未检测到WHV cccDNA，病毒的核心抗原也为阴性。xx14个月的5例动物，停药后其中3例抗-HBV
恩替卡韦呈持续反应，2例动物病毒DNA反跳，{zh1}死于肝细胞癌；所有xx3年的动物在整个xx期间WHV DNA持续下降，无一例死于肝癌；而未经xx的WHV慢性感染的土拨鼠大多数在3年死于肝癌。动物研究显示恩替卡韦长期xxHBV感染的土拨鼠有很好的效果和耐受性。与以往对照组动物相比恩替卡韦xx能够使土拨鼠长期存活，并可预防肝癌的发生。
2000年9月17-20日在加拿大多伦多举行的第40届抗微生物制剂和化学疗法内部交流会上，许多学者对恩替卡韦xx人类乙型肝炎的疗效进行了报道。
荷兰的研究者报告了使用德国百时美施贵宝药厂生产的恩替卡韦作为实验性xx，首次用于人类的安全性和有效性研究的结果。研究者对32例(27例男性，5例女性)HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者采用了剂量相关性、安慰剂对 照和双盲研究，评价恩替卡韦的安全性和有效性。结果显示：26例患者接受了三种不同剂量(0.1 mg、0.5 mg或1.0 mg)的恩替卡韦xx，其中12例患者为以前用过α-干扰素或/和拉米夫定xx失败的，所有患者血液中的HBV DNA 均明显下降，并对恩替卡韦都有很好的耐受性，无剂量相关性不良反应或实验室检查的异常。6例服用安慰剂的患者血液中HBV DNA无改变。
De borah等用恩替卡韦0.01、0.1 和0.5 mg/日xx对拉米夫定耐药的成年乙型肝炎患者共24周。结果显示恩替卡韦的三种xx剂量对患者血中HBV DNA均有明显的抑制作用，证实其有良好的抗病毒效应，对拉米夫定耐药的患者同样有效，且患者对三种剂量的恩替卡韦均有很好的耐受性。
de-Man【160】对口服恩替卡韦xx慢性HBV感染28天的安全性与疗效进行了随机双盲安慰剂对照的观察。恩替卡韦0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg和1.0 mg/dxx的各组患者均显示了使HBV DNA平均下降2.21、2.29、2.81和2.55 log(10)的明显的抑制作用，大约25%的患者血清HBV DNA阴转。xx后随访24周。随访期间用0.5 mg和1.0 mg/dxx 恩替卡韦的患者比低剂量xx的患者HBV DNA的回升明显缓慢。各剂量组患者对xx都有较好的耐受性，不良反应事件的发生与安慰剂组无显著性差异。对ALT的影响xx组与安慰剂组也无显著性差异。3例患者(0.05mg、0.1mg和0.5mg组各1例)在停药的16周和24周发生无症状的ALT反跳。结论：恩替卡韦28天的xx可明显抑制HBV DNA，无不良反应。
实验表明，恩替卡韦能够抑制对拉米夫定耐药的病毒变异体，且它的作用效果比拉米夫定强千倍以上。目前，香港大学医学院正对恩替卡韦xx慢性乙型肝炎的长期疗效进行进一步的研究，其实验已进行了一年，效果理想，但需更长时间的临床研究才能知道确切的疗效。我国也将于今年对恩替卡韦进行Ⅱ期临床研究。
美国Colonno等报告的研究显示,接受为期2年恩替卡韦xx的乙肝患者很少发生恩替卡韦耐药,只有2例拉米夫定耐药变异的患者发生恩替卡韦耐药。。研究者对673例初次接受恩替卡韦抗病毒xx的乙肝患者，进行病毒耐药的基因型和表型的综合监测。结果表明,xx至第96周时,91%的HBeAg阳性及阴性患者HBVDNA水平降至PCR检测限以
恩替卡韦下(<300拷贝/ml)。13%(88例)接受拉米夫定xx的患者1年内发生病毒反弹(PCR检测从{zd1}点升高≥1log),其中74%发生拉米夫定耐药。而接受恩替卡韦xx96周的患者只有3%(22例)发生病毒反弹,其中3例可归因于xx基线时已存在拉米夫定耐药病毒株,1例第48周时发生S202G置换导致恩替卡韦耐药。其他发生反弹的患者并未出现基因型耐药或丧失对恩替卡韦的敏感性。在第48、96周以及末次给予恩替卡韦xx后,对PCR能够检测到HBVDNA的所有患者进行HBV基因序列分析,结果又检出7例拉米夫定耐药置换患者,其中包括1例同时出现拉米夫定和恩替卡韦耐药的患者。总的来说,应用恩替卡韦xx的患者中有10例存在拉米夫定耐药(其中8例基线时检出),但经过恩替卡韦xx后大部分(7例)实现HBVDNA阴转。未发现其他降低恩替卡韦xx敏感性的基因置换。研究者认为,快速持续的抑制HBV复制,以及需要多点置换才会发生耐药,使得核苷类似物初治患者对恩替卡韦耐药具有较高的基因屏障。
