博士、主任医师、教授、博士(后)导师,上海交通大学附属{dy}人民医院消化病教研室主任、脂肪肝诊治中心主任.亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员,国际动脉粥样硬化学会中国分会理事,ANU高级访问学者.中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长(拟),中华脂肪肝网www.zhzfg.com 主编,上海市肝病学会副主任委员.中华肝脏病杂志、中国动脉硬化杂志、肝脏、诊断学理论与实践等核心期刊编委,xx评价副主编.JGH, Nutrition, Diabetes Care, JHH, 中华医学杂志、中华消化杂志、中华传染病杂志、中华全科医师杂志、中华内分泌代谢杂志审稿专家.
xx与肝脏的有关问题
范建高 教授上海交通大学附属{dy}人民医院消化内科/脂肪肝诊治中心2007.07.20
xx与肝脏
肝脏在xx代谢中起重要的作用,大多数xx在肝内经生物转化作用而xx.肝脏的病理生理改变,可以影响xx的代谢、疗效和不良反应.肝脏亦可由于xx本身或其代谢物作用,产生xx性肝损害.对xx肝毒性的不当xx,现已严重影响到xx的获益及患者享受健康的权利.
主讲内容
肝脏对xx的代谢xx性肝病他汀的肝脏安全性问题
肝脏对xx的代谢
肝脏如何处理xx
xx毒物→氧化/还原(1相酶类)→结合反应(2相酶类) →胆汁排泄(3相反应).肝脏通过两相酶系对xx或化学物质进行"处理".为什么不是"灭活"或"xx",而是"处理"或"生物转化"?
1相药酶—细胞色素P450
CYP超家族的命名:家族、亚家型、酶个体 家族 ——例:CYP1 亚家族——例:CYP1A 酶个体——例:CYP1A1CYP在肝细胞中的含量{zg},其他组织细胞亦有分布,如:肺、肾、肠道等,肝脏中的CYP为"微粒体氧化酶" 参与xx代谢的重要的CYP450有:1A2、2、3A对CYP而言,xx是一种底物,催化代谢过程中除产生代 谢产物外,尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等.xx本身可诱导或抑制CYP的活性.
"增毒"CYP450
P450诱导剂(药)
P450抑制剂(药)
xx毒性更强
xx毒性减弱
"减毒"CYP450
P450诱导剂(药)
P450抑制剂(药)
xx毒性减弱
xx毒性更强
2相药酶
2相药酶的主要作用为结合反应.参与2相反应的酶有:谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等. 2相反应与1相xx代谢是一个连续的过程.2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团.根据化学结合能力可分为:高能力:葡萄糖醛酸结合,或乙酰化、甲基化等;低能力:与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合.
影响xx代谢的因素
xx代谢的遗传多态性:不良代谢者与正常良好代谢者CYP药酶的诱导和抑制:xx或外源性物质 年龄:早产儿、新生儿、老年 性别:与某些xx不良反应的易感性有关妊娠 饥饿、营养不良、饮酒 肥胖、糖尿病 肾功能减退、肝脏疾病
肝病对xx代谢的影响
肝脏的药酶系统和结合作用的改变肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态胆汁淤积、胆道通畅情况血浆蛋白浓度、xx的肠道吸收 肝脏对xx代谢和xx的影响,与肝病的严重程度成正比.
xx不良反应
定义:指在常规用量条件下,由于xx或xx相互作用而发生意外的,与防治目的无关的不利或有害反应.内涵:副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等.分类:A型不良反应(量变型异常)、B型不良反应(质变型异常).
Davies分类
A型:主要是由于xx的药理作用过强所致,可以预测,通常与剂量有关.发生率高,死亡率低.B型:是与正常药理作用xx无关的一种异常反应,一般很难预测,常规的毒理学筛选难以发现.特异体质反应.发生率低,死亡率高.
特异体质反应
药酶的遗传多态性 肝毒性代谢产物增加多变(1周~1年)无缓(数天~数周)
新抗原形成 免疫反应损伤1~ 5周 有迅速(1~2天)
发生机制发病时间过敏症象刺激试验
间接毒性
免疫毒性
消化系统xx不良反应
占所有xx不良反应的20%-40%,涉及消化系统的主要器官,可引起恶心、吐泻、xx、黄疸、出血等症状.药源性消化系统疾病的发生有种族易感性,与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关.肝脏是人体内进行xx及xx转化的主要器官,最容易受到xx或毒物的损害而导致肝病.
xx性肝病
发生机制
直接毒性作用:可以预测,呈剂量依赖性,可复制疾病模型.特异体质反应:不可预测,非剂量依赖性,无法复制疾病模型,包括间接毒性和免疫毒性两大类. 间接毒性:与药酶遗传多态性有关 免疫毒性:与xx的变态反应有关
直接毒性作用
不再使用了的"毒药",如:锑剂.还必须使用的"毒药",如:各种肿瘤化疗xx.被挖掘的新的"毒药",如:xxxxx(xx)、 斑蝥.假冒伪劣产品,如某些xx药/降糖药含有某些已禁肝毒物质.无论是FDA还是SFDA,都慎重地批准"毒药"上市.
间接毒性作用
xx经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加.具有xx作用的1相药酶先天或后天缺乏.1相药酶被诱导或抑制,低毒或xx的xx变得有毒,或者相反.2相药酶减少或缺乏,毒性代谢产物堆积.
免疫毒性作用
不可预测性;仅发生在某些人群,可有家族集聚现象;与用药剂量和疗程无关;通常无法复制实验动物模型;具有免疫异常或变态反应相关症象,可有肝外组织器官损害的表现.
变态反应相关症象
使用过某种xx后,出现发热、xxx、皮疹等 肝外症象;血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性,以及xx相关自身抗体或致敏T淋巴细胞;肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等.
流行现状
损肝xx高达1000多种,几乎遍及各类xx,包括xxx、抗结核药、抗xx药、降血脂药、解热镇痛药以及xxx.进入21世纪,药品+保健品 > 3万种;加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于6万种以上化学物质威胁中.xx性肝病占住院黄疸患者的2~5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%,占中老年肝炎患者的40%. 实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上
临床类型
无症状性的肝酶轻度增高急性、慢性肝损(肝细胞型/胆汁淤积型/混合型)大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亚急性肝功能衰竭肝硬化肝脏血管病变肝脏良恶性肿瘤
诊断策略
详细询问用药史,包括种类、剂量、疗程、以及xx过敏史.早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状,黄疸等肝病症象通常出现较晚.需排除或明确是否合并其他肝病,事实上肝病患者更易出现xx性肝损害.肝活检通常没有特征性改变,如果肝损伤难以用其他已知肝病解释,则需考虑xx性肝病可能.重视服药和出现肝损害的时间关系、停药后的效应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值.
诊断标准 日本1978
用药后1~4周*1发生肝功能异常.初发症状有发热、皮疹、搔痒和黄疸等(>2项)外周血嗜酸粒细胞增加或白细胞增加*2xx淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性偶然再用药再次发生肝损.明确诊断:1+4或1+5;拟诊1+2或1+3.* 1:无{jd1}时限限定;*2:尽早检测;
诊断标准 日本2004
+2+1 +10
1~90天>90天≤30天>15天5~90天<5天或>90天≤30天>15天1~15天>15天≤15天>15天5~90天<5天或>90天≤15天>15天
用药中发病停药后发病
计分
再次用药xx
初次xx
再次用药xx
首次xx
1、服药至发病时间
评价
胆汁淤积或混合型
肝细胞型
+3+2+10-2 0
不适用 180天内下降≥50% 180天内下降<50% 不变、上升或没有资料 不适用 所有情况
8天内降低>50%30天内降低≥50% 在30天后不适用没有相关资料或在30天后下降≤ 50%30天后下降<50%或再升高 所有情况
停药后 继续用药
评分
ALP峰值与正常上限的差值
ALT峰值与ALT正常上限之间差值
2、病程
诊断标准 日本2004
饮酒或妊娠无饮酒和妊娠
胆汁淤积或混合型
+1 0
饮酒 不饮酒
评分
3、危险因子(肝细胞损伤型)
诊断标准 日本2004
+2+10-2-3
所有原因,包括(1)和(2)xx排除 (1)中所有原因排除 (1)中4~5个原因排除 (1)中少于3个原因被排除 非xx原因高度可能性
(1)近期有嗜肝病毒感染的证据;胆道疾患(B超);酗酒(AST/ALT>2),近期有急性循环衰竭. (2)近期有巨细胞病毒、EB病毒感染依据.
评分
4、除外其它原因
诊断标准 日本2004
+1 0
嗜酸性细胞>6% 嗜酸性细胞<6%或未测
6、嗜酸性细胞
+1 0
曾有报道或xx反应在产品介绍中已标明 未报道过有反应
评分
5、xx既往肝损的报告
+2 +1 0
DLST(DLST可疑(DLST(—)或未做
7、DLST
诊断标准 日本2004
诊断依据:>8分,非常可能;6~8分,很可能;3~5分,可能;1~2,不象;≤0,与xx无关.
ALT升高≥2倍ALT升高≥2倍ALT升高仍在正常范围
+3 +1 -2 0
ALP (或TB)升高≥2倍ALP (或TB)升高≥2倍ALP(或TB)仍在正常范围
单用该药 与首次损伤时合并用 药一起给药 与首次损伤时合并用药一起给药未做或不可判断
评分
8、偶然再用药反应
诊断标准 日本2004
误诊原因分析
服药史询问不细致难以启齿的原因(xx、xx、xx、xx)自认为安全的物质(xxx、保健品,保肝药、转阴药)肝毒物质环境污染(工作、家庭、社区、饮水、土壤)临床表现不典型 用药至症状出现时间在4天以内或8周以上,或在停药后7天才出现,停药后肝损伤持续2月以上.大多数肝病医师的兴奋点为病毒性肝炎和抗病毒xx,忽视xx性肝损害的存在无很好的确诊方法和可行的诊断标准
xx原则
对于存在损肝因素的个体应动态监测肝功能任何不明原因肝损害均应警惕药源性可能在众多合并用药中尽早明确可能的损肝xx明确是否需要停止或减量使用可疑损肝xx应用xxxx?糖皮质xx?保肝退黄xx急性肝衰患者要尽早进行人工肝和肝移植xx
预防措施
仔细询问xx过敏史强调非xxxx的重要性慎重选择用药,特别是已有肝肾疾病、新生儿等高危人群减少合并用药、注重xx配伍艺术定期监测肝功能并重视患者的主诉必要时预防性应用"保肝"xx
预防性保肝xx?
抗肿瘤化疗,尤其是大剂量使用化疗xx 抗结核xx,尤其是多个品种联合使用 器官移植后长期使用抗排异xx 长期使用降糖药、抗甲亢药、降脂药?
肝病的合理用药
任何xx都可能对肝脏有毒性作用,可能是直接毒性,也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性.肝脏处理xx的能力是有限的,必须严格把握用药指征和用药剂量.肝病患者通常存在xx代谢异常,应尽可能避免使用过多xx,特别是肝毒xx.
肝病的合理用药
对于可以预测的、有可能发生xx性肝损害但是又必须用药者,必须加强安全性监测.预防性应用"保肝xx"有可能减少xx性肝损害的发生概率及程度.xxxx性肝病的重要措施为及时停用可疑损肝xx.活动性肝病和肝酶异常患者能否使用可能有肝毒性的xx???
他汀的肝脏安全性问题
他汀的肝脏安全性问题
他汀类xxxx中出现肝酶异常怎么办? 慢性肝病患者能否安全使用他汀类xx?他汀在脂肪肝患者xx中的作用及地位?
1987年起应用于临床,目前至少有6个品种,xx量很大,旨在防范心脑血管事件.
他汀xx期间出现肝酶异常
肝功能化验单
1.07
谷草/谷丙
S/L
8-40 U/L
70↑
*谷草转氨酶
AST
5-40 U/L
80↑
*谷丙转氨酶
ALT
0.21
D/T
D/T
1.7-10 μmmol/L
4.7
直接胆红素
DBIL
5-20 μmmol/L
22.6↑
总胆红素
TBIL
20-35 g/L
25.2
球蛋白
GLO
36-55 g/L
50.1
白蛋白
ALB
56-82 g/L
75.3
总蛋白
TP
35-115 U/L
101.0
*碱性磷酸酶
ALP
10-50 U/L
17.0
*谷氨酰氨基转移酶
GGT
1.1-2.5
1.99
白球比
A/G
4000-13000 U/L
0-10 μmmol/L
200-400 mg/L
参考值
胆碱脂酶
总胆汁酸
前白蛋白
检验项目
CHE
TBA
PALB
代号
6654
9.1
216
结果
诊断策略
病情评估是否一过性转氨酶升高?是否xx性转氨酶异常?是否有肝炎和肝功能不全?
原因分析他汀xx相关肝脏损害?肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝?胆胰疾病急性发作?病毒性肝炎?酒精滥用?其他更有可能的损肝xx?
是否一过性转氨酶异常
1/3患者血清转氨酶持续异常1/3患者血清转氨酶反复波动1/3患者半年内仅1次转氨酶异常 检测误差、一过性损伤、其他原因
是否肝外源性转氨酶异常
心肌损害、肺栓塞溶血、再障肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症 非xx性转氨酶升高的特点:AST升高为主,AST/ALT>1,通常<5xULN,否则考虑肝脏累及, 通常合并LDH、CK等酶学改变.
是否无症状性孤立性肝酶异常
有无肝炎相关临床症状和体征是否伴有胆红素增加和其他肝酶异常有无传染性的病毒性肝炎的可能
有无重症肝炎和肝衰症象
临床表现:胃肠道症状(纳差、乏力、厌油、腹胀、恶心、吐泻),黄疸,神经精神症状、腹水.实验室检查:肝脏贮备功能改变,如总胆红素增高(酶胆分离)、凝血酶原时间延长、前白蛋白/白蛋白下降.发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示存在变态反应性肝损伤(药源性?他