提前口服用xx案与抗CD25诱导方案

在亲体肾移植中的疗效对比

作者：费继光、张磊、邱江、王长希、邓素雄、李军、陈国栋、黄刚、陈立中

作者单位： 中山大学附属{dy}医院器官移植外科

【摘要】比较在亲体肾移植中，采用提前口服免疫抑制剂方案或术前抗CD25诱导方案对于受体术后早期安全性和有效性的影响。结果表明，在亲体肾移植中，提前口服用xx案的使用是安全、有效的，可以替代抗CD25诱导方案，其远期效果及适用范围有待于进一步观察。

近年来，国内亲体肾移植得到了较好的开展。以往有研究表明抗CD25单克隆抗体诱导xx应用于尸肾移植有利于减少术后急性排斥反应的发生率，且不增加感染，白细胞减少，肝功能损害等并发症的发生，其应用在一定程度上促进了肾移植的发展并成为多家移植中心的使用常规，但具体在移植条件较好的亲体肾移植中是否有应用的必要目前尚无定论。为了比较不使用抗CD25单抗的提前口服用xx案和常规抗CD25诱导方案对亲体肾移植受体术后早期的影响，我们进行了随机化、对照的研究，报道如下。

1 材料与方法

1.1 病例资料

2004年2月到2007年8月我中心共进行亲体肾移植66例（其中一例供受体为夫妻关系），淋巴毒细胞试验（CDC）均为阴性，其中群体反应抗体（panel-reactive alloantibody，PRA）阴性，人白细胞抗原（human leucocyteantigen，HLA）错配0～3个的有60例，按是否采用抗CD25单抗诱导xx将其随机化分为两组：诱导组（1组）和提前用药组（Ⅱ组）。两组各30例，所有病例均为首次移植，在一般资料方面无显著差异（表1）。到目前为止移植后一年以上的病例共23例，诱导组7例，男5例，女2例，年龄25～45（32±7）岁，提前用药组16例，男12例，女4例，年龄18～50（29±8）岁。

1.2 免疫xx方案

诱导组手术当天于开放移植肾血管前应用单剂舒莱（Simulect）或赛尼哌（Zenapax），舒莱用量为20mg，赛尼哌用量为50mg，术后当晚开始服用MMF，起始用量为1 000～1 500 mg/d （分两次，间隔12 h），术后第3天开始使用FK506或CsA，并加用Prednisone，FK506起始用量为0.1 mg·kg-1·d-1，CsA起始用量为5 mg·kg-1·d-1（分2次，间隔12 h）， Prednisone起始用量为30 mg/d；提前用药组术前3d开始以FK506或CsA为基础的两联提前用xx案（FK506／CsA ＋MMF），术后第3天加用Prednisone，起始用量与诱导组相同。两组患者术中及术后2 d均使用甲泼尼龙（MP）500mg/d。根据xx浓度调整FK506和CsA用量，术后前3个月浓度分别控制在5～10μg/L和150～200μg/L，移植后1年时浓度分别控制在4～7μg/L和130～180μg/L；

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1.3 观察指标

1.3.1 急性排斥反应

根据临床表现结合实验室检查（生化检查，血常规，尿常规）、影像学检查（超声，CT）及移植肾穿刺活检等诊断急性排斥反应，一旦确诊，采用大剂量甲泼尼龙500mg/d，冲击xx3d，对xx不敏感者改用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）50～75 mg/d，视情况维持5d到14d。

1.3.2 早期肾功能恢复情况 ① 以血肌酐≤177μmol/L 为正常标准。分3 种情况：血肌酐7d 内正常为恢复顺利；超过7d正常为延迟恢复；持续300μmol/L以上为未恢复。② 比较两组患者肾移植术后1d、3d、7d、14d、（30±5）d、（90±10）d的血清肌酐变化情况。③ 对所有病例术后第7天、14天、1个月和3个月以Cockcroft-Gault方程估算肌酐xx率（Creatinine clearance rate，Ccr），记录并作以比较。

1.3.3 并发症  根据临床表现及相关检查判断是否有肝功能损害，白细胞减少，xx、xx、病毒感染，比较两组间结果。

1.3.4 移植后12个月人／肾存活率与肾功能情况

采用Cockcroft-Gault方程比较两组移植1年以上的23例患者在术后12个月时的Ccr，并比较同期的人／肾存活率。

1.4 统计学分析（略）

2 结 果

2.1 术前一般资料比较

术前一般资料的比较参见表1。

2.2 急性排斥反应的发生和逆转情况

所有病例术后随访3个月，诱导组发生急性排斥反应2例2次（6.7％），提前用药组发生急性排斥反应1例1次（3.3％），两组比较无统计学意义（P＞0.05）。其中诱导组1例用甲泼尼龙冲击xx后好转，肾功能恢复，1例xx冲击无效，改用ATGxx3d后发生移植肾破裂，手术修补移植肾后又使用ATGxx2d，肾功能逐渐恢复；提前用药组1例用甲泼尼龙冲击xx后好转。

未列入该研究的1例PRA阳性和5例HLA错配3个点以上的活体肾移植病例均使用单克隆抗体诱导xx，术后共发生急性排斥反应3例（3次），总共66个病例中发生急性排斥反应6例（6次），总发生率为9.09％。

2.3 早期肾功能恢复情况

所有患者肾功能在3个月内均恢复，其中诱导组27例顺利恢复，3例延迟恢复，而提前用药组29例顺利恢复，1例延迟恢复，两组比较后无统计学差异（P＞0.05，表2、3）。

2.4 并发症

术后及随访期间发现并发症后立即对症处理，需特别指出的是两组中各有1例诊断为巨细胞病毒性肺炎并进展为呼吸窘迫综合症，其余感染病例为xx、xx性肺炎及尿路感染。所有并发症经积极处理后均xx（表4）。

2.5 移植后12个月人／肾存活率与肾功能情况

移植1年以上的病例诱导组有7例，提前用药组有16例，均无患者死亡和移植肾失功，人／肾存活率为100％。两组患者术前一般资料的差异无统计学意义，术后12个月时Ccr分别为（61±13）mL/min和（56±11）mL/min，未提示诱导组有明显优势（P＞0.05）。

3 讨 论

3.1 单克隆抗体诱导方案的作用机制

CD25单抗是T细胞活化第三信号的阻滞剂，通过与IL-2受体的α链（CD25）的结合而抑制IL-2 与其结合，从而使受体失活，阻断T淋巴细胞的活化和增殖，产生免疫抑制作用。以往的研究表明，在MMF大规模应用以前抗CD25单克隆诱导xx能够有效减少肾移植术后急性排斥反应的发生，同时不增加术后并发症，特别是对再次移植、多器官移植，以及移植前PRA高的患者，具有较好的预防作用。由于急性排斥反应是造成移植肾失去功能的重要因素，与术后长期效果密切相关，因此近年来以舒莱和赛尼哌为代表的抗CD25单抗得到广泛认可，在包括我中心在内的众多移植中心成为应用常规。

3.2 亲体肾移植在移植条件上的优越性

近年来，随着尸体供肾短缺的矛盾日益突出，尿毒症患者接受活体供肾的数量越来越多。活体肾移植有以下几个特点：① HLA配型较为理想的亲属供肾居多，他们之间的组织相容性较好；② 相比尸肾移植，它的冷热缺血时间明显缩短，特别是热缺血时间；③ 可以择期手术，给术前准备和围手术期处理更充裕的时间。在这种情况下，国外有学者率先对单克隆抗体诱导xx的意义提出了疑问。在目前国内尚处于发展中国家的经济现状下，在HLA配型较为理想，且PRA为阴性的亲属供肾患者中是否有使用的必要就更加值得探讨。

3.3 提前口服用xx案应用于亲体肾移植的安全性和有效性

钙调蛋白阻滞剂以及吗xxx酚酯的使用已经较为成熟，CNI与细胞内各自的免疫亲合素结合形成xx／免疫亲合素复合体，后者与胞浆内的神经钙蛋白结合，抑制其活性，进一步抑制IL-2基因的转录活性，抑制T细胞的活化过程，而MMF通过阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成，选择性的抑制T细胞和B细胞的增殖。与此同时，CNI的急性肾毒性也早已被广泛认识，MMF则有引起胃肠道反应和白细胞减低等不良反应。对于亲体肾移植受者而言，在理论上术前开始联用这两种免疫抑制剂能够给患者一定程度上的免疫抑制覆盖，同时也可能增加了早期肾功能损害以及发生并发症的风险，这种覆盖能否有效减少亲体肾移植术后急性排斥反应和不增加术后肾功能损害等并发症，还有待研究。

在安全性方面，在我们的研究中没有发现提前用药组有明显的肾功能损害的表现，这体现在两组术后早期肾功能顺利恢复、3个月内肌酐水平和肌酐xx率3个方面均无明显差异，原因于术后早期在一定剂量和浓度范围内，钙调蛋白阻滞剂对于肾脏微血管的收缩作用尚未达到可以影响移植肾灌注的程度，另外活体供肾较短的冷热缺血时间使得供肾本身的损伤较尸肾减少，两组在肝功能损害、白细胞减少、感染等并发症发生率方面也没有统计学差异，均未发生MMF引起的胃肠道反应，这与先前国外一些有关活体供肾的研究相符合。

在有效性方面，提前用药组没有术后急性排斥反应的增加，两组间相对较低的急性排斥反应率（诱导组6.7％VS提前用药组3.3％）没有统计学意义，与Baron 和Crompton等报道的结果相近。同时我们比较了两组中术后1年以上的患者在12个月时的人／肾存活率和肾功能的情况，也没有明显差异。这表明固然舒莱和赛尼哌作用迅速，而且有着较长的半衰期（舒莱为7 d，赛尼哌为20d），但是提前用xx案也可以在短期内抑制淋巴细胞的活化，减少以IL-2为主的细胞因子的释放，在术后早期达到所需要的一定程度上免疫覆盖的作用。

3.4 小结

我们认为在亲体肾移植中不使用单克隆抗体诱导，而使用提前口服用药的方案是安全、有效的。它所提供的免疫抑制覆盖可以有效预防术后早期急性排斥反应的发生，对肾功能恢复没有不利影响，同时不引起术后并发症的增加，还能减少患者围手术期费用。

【参考文献】（略）

来源：首席医学网 -《中山大学学报（医学科学版）》2009年6月30卷3期