生技药品市场分配份额
不同研发阶段之生技药品
红血球生成素(Erythropoietin, EPO)
EPO於1906年被发现,是一种醣蛋白xxx,其功能为调节人体红血球的形成,它能促进骨髓内的红血球前驱细胞(Erythroid progenitor cells),分化成为功能性的成红血球细胞(Functional erythroblasts).人体内红血球生成素的制造,有90%以上是由肾脏分泌,其他10%左右,可能由肝脏或血管母细胞瘤(Hemangioblastomas)等地方分泌产生.
红血球生成素之临床应用
Recombinant EPO於1985年即应用於临床,1989年美国首先应用於xx慢性肾衰竭患者在透析后所引起的贫血.1990年美国首度通过xxAIDS患者使用AZT后所引起的贫血.1995年FDA核准recombinant EPO可用来xx癌症患者的贫血.临床应用作为人血替代产品.
EPO市场概况
2005年全球销售额达100亿美元,约占全球生技药品市场的1/4强,主要由Amgen, Johnson & Johnson 和Roche三家厂商瓜分市场.目前全美约有25万名洗肾患者,并以每年6~8%的速率成长,在欧洲也有17万名的洗肾患者,这二个市场为EPO药品创造了巨大的商机.
干扰素(Interferons, IFN)
1957年两位美国科学家在研究病毒干扰现象发现了一种抗病毒的{tx}药-IFN,它是少数几种能抵御病毒的xx防御物质之一.IFN是一种重要的细胞因子,它是在人体受到病毒感染时,免疫细胞透过抗病毒应答反应,而产生的一组结构类似、功能相近的醣蛋白.IFN具有广效的抗病毒、抗细胞分裂、免疫调节等多种生物学活性,现{wy}种重要的抗病毒、抗肿瘤xxxx.
干扰素之生产
早期IFN是用病毒或诱导人体细胞产生,先由血液中提取白细胞(leukocyte),然后用病毒去感染它,使白细胞产生干扰素,其产量每个细胞最多产生100~1,000个干扰素分子,纯化后,便可供使用.1980年美国Genentech公司利用基因工程技术改造的大肠杆菌发酵生产,1~2天便可产生20万个干扰素分子,因此现在大多数采用基因工程大规模工业化生产.
干扰素之临床应用
干扰素有多种亚型,包括18种, 一种, 一种和一种.IFN 1b病毒性疾病IFN 2a病毒性疾病,肿瘤IFN 2b病毒性疾病,肿瘤IFN 多发性硬化症IFN 类风湿性关节炎
干扰素之市场分析
干扰素约占全球生技药品市场的17%,销售额达60亿美元以上.PEG-干扰素上市,不仅延长产品的半衰期,且带给病人更多的便利性.目前主要由Biogen, Schering及Serono三家厂商瓜分市场.
胰岛素(Insulin)
Insulin是由胰脏B细胞分泌,可控制血糖的贮存及移动.糖尿病患者正是缺乏适量的胰岛素来移出血液中的葡萄糖,而使血糖增高,因此必需注射胰岛素来控制血糖的浓度,以解除糖尿现象.
胰岛素制造方法
化学合成法:成本高、过程繁复,只能在实验室中小量地制造,而没有真正商业化的推广价值.动物胰脏萃取法:猪与人类的胰岛素只差B30一个氨基酸,牛与人类差三个氨基酸,所以一些动物的胰岛素也可以在人身上使用.但是萃取所得不纯的胰岛素会使病人有过敏反应,因此动物胰岛素纯化技术是影响市场的重要因素.半合成制造法:将猪B30的Alanine改成Threonine,可将猪胰岛素转换成人类胰岛素.遗传工程制造法.
胰岛素市场分析
约占全球生技药品市场的13.2%.主要厂商为Novo Nordisk及Lilly.
单株抗体(monoclonal antibody)
1975年Dr. George Kohler及Dr. Cesar Milstein发明融合瘤技术,生产单株抗体由单一细胞株(cell line)所制造出来之单一抗体称之为单株抗体属於第二代抗体.由於其具有特异性高、亲和力强、效价高、血清交叉反应少等优点,已经在基础研究、临床诊断及xx、免疫预防等领域发挥了重要作用,在xx上单株抗体主要用於抗肿瘤、抗器官移植排斥反应、抗感染、xx等.近年来单株抗体与毒素或化学xx结合设计成目标导向xx,用於癌症的xx成为近来研究的重点.
单株抗体技术演进
老鼠单株抗体技术(Murine monoclonal antibodies: {bfb}老鼠).成功例子:OrthoClone (Johnson & Johnson)在1986年上市用於xx急性肾移植的排斥.为老鼠单株抗体作用於CD3受体.
单株抗体技术演进
老鼠单株抗体技术(Murine monoclonal antibodies: {bfb}老鼠).嵌合单株抗体技术(Chimeric monoclonal antibodies:30%老鼠及70%人类).仿人类单株抗体技术(Humanized monoclonal antibodies: 5%-10%老鼠和90%-95%人类)人类单株抗体技术(Human monoclonal antibodies:{bfb}人类)
老鼠单株抗体技术(Murine monoclonal antibodies)
成功例子:OrthoClone (Johnson & Johnson)在1986年上市用於xx急性肾移植的排斥.为老鼠单株抗体作用於CD3受体.
老鼠单株抗体商品化的限制因素
在50~80%的人体会产生人类抗老鼠抗体(a human anti-mouse antibody, HAMA),往往在尚未发生临床效能前中和老鼠单株抗体.HAMA反应也会妨碍再用药,因为{dy}次使用引发免疫系统确认老鼠单株抗体为外来物质,产生更快更有效率的第二次免疫反应,使第二次使用时效用更短甚至导致过敏性休克(anaphylactic shock)或更严重导致死亡.老鼠单株抗体在血中的半衰期过短,不超过20小时,往往未达到xx所需的剂量,就被代谢掉了.老鼠单株抗体的Fc区域并不能xx与人类Fc受体xx结合,无法有效的产生免疫反应.
嵌合单株抗体
为增加效能并减少HAMA免疫反应,研究人员将老鼠抗体的Fc区域利用基因重组技术导入人类基因,产生嵌合单株抗体,嵌合单株抗体30%是老鼠抗体70%是人类抗体.嵌合单株抗体通常在10例患者中仅有1例产生了嵌合单株抗体的抗体,而且此例患者体内的嵌合单株抗体的功能并没有降低.1994年Centocor的ReoPro是{dy}个上市的嵌合单株抗体,商业应用很成功,1997年IDEC/Genentech的Rituxan是另一个非常成功的嵌合抗体,销售额超过10亿美元.
仿人类单株抗体
在嵌合单株抗体中,可变区{bfb}都是鼠源的,对人体来说仍有一定的免疫抗原性.如果xx需要多次投药进行的话,那麽抗体部份就必须采用人类抗体,以避免交叉免疫引起人的抗鼠反应.科学家继续努力降低单株抗体中老鼠氨基酸的量,将老鼠抗体中CDR的部份移植到人类抗体中,此技术使老鼠氨基酸降到5~10%,称为仿人类单株抗体.在人体中仍会产生抗体称为抗仿人类单株抗体抗体(a human anti-humanized antibody, HAHA),但发生机率很低约1~2%.1997年FDA核准{dy}个仿人类单株抗体产品,Roche/PDL的Zenapax,用於xx肾脏移植引起的排斥.
人类单株抗体
xx人类单株抗体之优点:1.不会产生免疫反应,可反覆使用效能不会下降.2.xx结合很高的亲和性,少量的药产生高的效能.3.有效程序生产单株抗体,能快速导入临床试验.
单株抗体之产品现况
全球超过225家公司研发临床xx单株抗体,预估有1000个产品正在研发中,其中72%进入临床前试验,临床应用以癌症最多占50%,自体免疫疾病占18%,感染占13%,新血管疾病占6%,器官移植引起的排斥占5%,其他疾病占8%,预估到2008年将有70个产品上市,市场销售将达140亿美元.
血液因子
市面上使用的抗凝血蛋白质(anticlotting proteins)可区分为下列三大类:血液稀化剂纤维消化酵素(fibrinolytic enzyme)血栓溶解剂
血液稀化剂
这类产品适用於避免新鲜血液的凝固,且占了抗凝血剂大部分的市场.(例如:polysaccharide heparin)
纤维消化酵素
局部用於伤口及xx部份的扩创作用(debridement),去除化脓及败坏的组织.因纤维消化酵素具有纤维消化及蛋白质分解的活性,可分解内部血块及帮助移除坏死皮肤.
血栓溶解剂
凡是能够直接分解血块或加速内生性溶解过程的xx都可称为血栓溶解剂,可破坏体内已形成的血块,产品包括urokinase, streptokinase, tissue plasminogen activator等.链激每(streptokinase)为衍生自b-溶血性链球菌.尿激每(urokinase)为一种源自人类肾细胞之酵素.组织型胞浆素原活化剂(tissue plasminogen activator, tPA)是由内皮细胞所分泌的一种serine protease,能将血液中胞浆素原(plasminogen),转换成具血栓溶解活性的胞浆素(plasmin),再进一步将纤维蛋白溶解掉.
凝血蛋白质(clotting proteins)
为能促进血液凝固的蛋白质,除了钙及维他命K外,凝血蛋白质多为酵素类.第八因子(factor VIII)是目前上市的主要凝血蛋白质xx,主要来源由人类血液中抽取,用途为控制A型血友病.很多公司试图开发遗传工程Factor VIII,大部分公司致力於基因重组,事实上这是一项很艰难的技术,因Factor VIII的分子量很大,而且其组成是xx的醣蛋白,因此其制程很复杂而不易开发.目前主要已上市的公司有Baxter, Bayer, Aventis, Novo Nordisk,和Alpha Therapeutics.全球血液因子xx市场约占生技药品市场的10.7%.
细胞集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)
在进行造血细胞的体外研究中,发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞群落,这些因子被命名为集落刺激因子.根据他们的作用范围,分别命名为G-CSF, M-CSF, GM-CSF.不同的CSF对不同发育阶段的造血干细胞和主细胞起促进增值作用,是血细胞发生不可或缺的刺激因子.
Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
1977年Burgress等从小鼠肺条件培养液中发现一种能刺激粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF).T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞、成纤维细胞等均可产生GM-CSF.其中T细胞和巨噬细胞一般在免疫应答或炎症介质刺激过程中直接产生;而内皮细胞、成纤维细胞可能通过IL-1和TNF的诱导而产生.GM-CSF主要作用作用为刺激Stem cell制造Granulocyte及Macrophage,可用於癌症化学xx、放射性xx期间辅助造血剂,xx再生不良性贫血、白血球低下症、骨髓纤维化、免疫缺乏症等.
Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
内毒素、TNF-a和IFN-g可活化单核细胞和巨噬细胞产生粒细胞集落刺激因子(G-CSF),此外,成纤维细胞、内皮细胞、星状细胞和骨随基质细胞等在LPS, IL-1或TNF-a刺xx化后也可分泌G-CSF.GM-CSF作用较广泛,而G-CSF及M-CSF则作用於血球分裂后期,较具特异性,分别刺激Monocyte及Granulocyte之生成.G-CSF刺激Neutrophils可用於抗xx、霉菌、寄生虫之感染.其他用途包括骨髓移植、严重xx及系统性感染之xx.G-CSF可促进白血球之成熟,预期可用於xx白血病(Leukemia),亦可用於xx先天性颗粒白血球缺乏症(Congenital agranulocytosis).
Macrophage colony stimulating factor (M-CSF)
多种细胞均可产生M-CSF,包括:成纤维细胞、子宫内膜中分泌型上皮细胞、骨髓基质细胞、脑星状细胞、成骨细胞;LPS等启动的巨噬细胞、B细胞、T细胞和内皮细胞等.M-CSF可刺激Macrophage的生成,使用於再生不良性贫血(Aplastic anemia),可刺激Monocyte的转移.预期用途在於xx作用、xx白血病及预防xx、病毒及寄生虫的感染,并可用於骨髓移植之复健、xxxx及化学疗法之佐剂等.
CSF市场研发状况
上市公司有:Roche/Amgen (Amgen研发): Filgrastim Daiichi (Amgen研发): Filgrastim Aventis (Chugai研发): Lenograstim Chugai (Chugai研发): Lenograstim Novartis (GI, Wyeth研发): Molgramostim Green Cross (Green Cross研发): mirimostim ………等CSF约占全球生技药品市场的8.2%.
生长贺尔蒙(Growth hormone)
由脑下垂体分泌刺激身体成长,特别是骨骼的成长,在正常状况下人体会分泌少量生长贺尔蒙,但在青春期时会大量分泌刺激生长.1985年以前生长贺尔蒙主要由NPA (National Pituitary Agency)供应,NPA生产生长贺尔蒙的方法,是由屍体中抽取纯化,1985年4月美国FDA禁止由屍体纯化的生长贺尔蒙的销售,因为有四名患者使用该生长贺尔蒙后,受到脑部病毒(Creuz-feld-jacob disease of the brain)疾病的感染.此时,Genentech之遗传工程生长贺尔蒙适时开发成功,并获得核准上市.生长贺尔蒙约占全球生技药品市场的5.1%.
介白素(Interleukin)
淋巴细胞素(Lymphokines)是体内正常免疫系统的一部份,其功能为调节体内的免疫反应.淋巴球(Lymphocytes)则是一种白血球细胞,当病毒、寄生虫、恶性癌细胞侵入体内时,淋巴球具有调解体内免疫系统以对抗入侵者的功能.淋巴球分为B细胞及T细胞两类.B细胞能产生抗体(免疫球蛋白),T细胞能产生淋巴腺素(Lymphokines)并控制B细胞的反应.
介白素-2 (Interleukin-2, IL-2)
1976年Morgan等发现小鼠脾细胞培养上清液中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子,由於这种因子能促进和维持T细胞长期培养,称为T细胞生长因子(T cell growth factor, TCGF), 1979年统一命名为介白素-2.可促进T细胞的增殖,破坏恶性细胞(Malignant cell),对抗病毒感染,并刺激其他淋巴细胞素.在临床上具有xx癌症的潜力.为目前已上市{wy}之介白素,约占全球生技药品市场的0.6%.
