二、下丘脑释放(或抑制)xx

     (三)促性腺素释放xx

     促性腺素释放xx究竟是一种促黄体素释放xx(LH--RH)，同时调节着垂体LH和FSH的分泌，还是存在着两种分开的LH－RH和FSH－RH，分别调节着LH和FSH的分泌，目前尚未定论。其原因是至今尚未分离出单纯调节LH或FSH分泌的RH。所以一般倾向于认为只有一种释放xx同时调节LH和FSH的释放与合成，统称为促性腺素释放xx(Gondotropin releasing hormone，GnRH)。有些文献资料中经常提到或使用LH-RH，这是因为它首先被发现确认，早期的试验都是用它进行的。

     1．GnRH的化学结构及一般特性 从猪、羊、牛的下丘脑提纯并确定GnRH的分子结构为十肽，其中含有9种不同的氨基酸残基，分子量为1181道尔顿。其分子结构排列次序为：焦谷－组－色－丝－酪－甘－亮－精－脯－甘－NH2，其氨基端的谷氨酸含有内酰胺键，因而没有游离氨基；羧基端的甘氨酸形成酰胺结构，因而分子中也没有游离的羧基。而氨基端的三肽(焦－谷1－组2－色3)是分子中的功能部位，提供信息效应，如果被去除，则活性全部丧失。酪5－甘6－亮7－精8－脯9－甘酰胺10是分子参与受体结台部分，提供构像效应。

     猪、牛、羊GnRH的结构相同，目前为止尚未发现GnRH分子结构的种属差异。人类GnRH的分子结构尚未确定，但至少有一部分与生物活性有关的分子可能与猪的相同，因为人和猪的下丘脑提取物对实验动物具有相同的生物活性，给人注射猪的GnRH照样可以引起LH和FSH的释放。

     目前人工合成的GnRH类似物已有200多种，有些类似物比xx的GnRH的效价大几十倍或上百倍，作用时间也长得多。同时也可人工合成GnRH的拮抗物。

     据研究表明，GnRH在下丘脑中的分布以正中隆起及弓状核等处含量{zg}。目前认为，GnRH可能是由下丘脑的弓状核合成，之后贮存于正中隆起处。近年来又证实，GnRH并非下丘脑所独有。除此之外，松果腺中含有高浓度的GnRH，胎盘中也能产生GnRH，其他有些组织、脏器也有GnRH的分布。卵泡颗粒层细胞能分泌一种肽，它的生物活性与下丘脑GnRH很相似。也有人证明睾丸中有GnRH存在。

     GnRH在血液中的半衰期只有4分钟，可见其降解很快。人血液中GnRH失活的主要机理之一是从氨基端裂解掉焦谷－组氨酸(二肽)。此后试验证明，在哺乳动物的下丘脑和垂体中存在着使GnRH失活的降解酶。GnRH分子可以在外肽酶(氨基肽酶和羧基肽酶)作用下使分子的一端裂解，也可在内肽酶作用下切断分子内中的肽键。关于GnRH的确切降解过程还有待于进一步研究。

2．GnRH的生理作用 根据对人、家禽和实验动物的试验结果．发现GnRH及其类似物具有下列重要生理作用：

     (1)生理剂量的GnRH可以引起垂体LH和FSH的释放和合成，但以LH为主：促进LH分泌是GnRH的基本生理功能。例如，注射2ugGnRH可引起兔血浆LH水平升高20倍。给正常成人静脉注射合成的GnRH能引起LH和FSH升高，注射5分钟LH水平升高，25—30分钟分达到高峰，而FSH上升较慢、较小，45分钟后才能出现较小的峰值。由试验证实，GnRH不但可使垂体已合成的xx立即释放，也能够刺激xx的合成。

     由于GnRH引起LH和FSH的释放，故可促使卵巢的卵泡成熟而排卵。如对某些闭经妇女和鼠、兔、羊、鸡、鱼动物具有促进排卵作用。用电刺激兔下丘脑的腹侧使某些兔的卵巢产生大量卵泡并排卵，这一现象被认为是电刺激激发下丘脑GnRH释放，从而引起垂体LH和FSH的分泌导致卵泡的成熟排卵。这一假设已被人工注射GnRH的激发兔排卵的试验结果所证实。合成的GnRH也可诱导绵羊的排卵，一般静注150-300ug时，则可在2-5天内发生排卵。

     对雄性的生理作用，GnRH可促进精子形成。例如去掉雄大鼠的垂体，将其移到肾脏被膜下，然后经GnRH处理，在给药后2个月，精子生成明显有所改进，而对照组的睾丸组织则严重退化。给患无精症的病人注射GnRH6个月，可以使精子数量增多。

     (2)长时间或大剂量应用GnRH或高效类似物会产生“抗生育作用”：在实验动物证实，长时间或大剂量给予外源性GnRH会抑制排卵，延缓着床，阻碍妊娠，甚至引起卵巢和睾丸的萎缩，妨碍精子发生等。由于这种作用同原来GnRH促进LH和FSH分泌的作用结果相反．故又称GnRH对生殖系统的“异相作用”。

     (3)GnRH的垂体外作用：即GnRH或其高效类似物具有对垂体外的一些组织直接发生作用，统称垂体外作用。GnRH除能作用于垂体－性腺轴外，不经垂体促性腺xx途径，又能直接作用于卵巢，影响性腺xx的合成，或直接作用于子宫胎盘发挥作用。近年研究工作指出，睾丸、卵巢、肝、肾上腺皮质、脾，肺、心脏等组织都存在GnRH的低亲和力的受体，进一步提供了GnRH对这些垂体外组织直接作用的证据。

3．GnRH的分泌调节 GnRH的分泌一方面受着xxxx系统的控制，另一方面又受生殖xx的反馈调节。

     (1)xxxx系统的调节：体内外各种因素的刺激对生殖机能的调节作用早已为人们所知。季节性繁殖的动物，如光照、温度、食物等环境条件都可以构成适当的感受性刺激，反射性地引起生殖机能的变化。又如"公羊效应”、“公牛效应”等，由于异性的气味、姿态、鸣叫、机体的相互接触等都可以构成一种刺激，而影响母畜的生殖机能，促进母羊、母牛的发情排卵。所有这些刺激，都可能通过相应的感受器官(嗅觉、听觉、视觉、触觉等)传入高级xxxx系统反射性地引起下丘脑GnRH的分泌，再进一步调节生殖机能。
    
     两性GnRH分泌的调节大致相同，只是xxxx的分泌呈现周期性的变化。目前认为，这种区别与下丘脑存在着两个调节中枢有关。一个是持续中枢：一般认为GnRH在此合成，它控制着下丘脑GnRH的持续分泌；另一个是周期中枢：它可受雌xx分泌的刺激（正反馈），引起GnRH大量释放，导致LH排卵峰的出现。而孕酮对周期中枢有强烈的抑制作用，大量的孕酮不但是维护子宫正常的生理环境所必需，而且还可以抑制GnRH的大量分泌，阻止排卵峰的出现，防止额外排卵。周期中枢对内外刺激非常敏感，它通过影响持续中枢控制GnRH的周期性释放而引起周期性发情排卵。雄性动物的周期中枢由于受到雄xx的抑制作用而不表现活性，因此雄性动物的性活动无周期性。

     所谓持续中枢和周期中枢乃是根据生理学概念命名的，在解剖学上的定位和由哪些神经核团组成，尚不十分清楚。一般认为，持续中枢包括腹内侧核和弓状核，是合成GnRH的重要部位。周期中枢位于视上区和视交叉上区。这两个中枢是控制GnRH分泌的关键环节。

     控制GnRH分泌的高级神经中枢位于大脑基底部的xxxx边缘系统，其中最重要的结构为海马、杏仁核和纹状体。

     此外，大量研究资料提示，脑干部位某些单胺类神经原释放的单胺类神经递质具有调节促垂体区神经内分必的作用，进而调节着垂体促性腺xx的分泌。但各种单胺类递质的具体作用，有明显差异，各学者的研究结果也不尽相同。一般认为，5－羟色胺对动物的性行为具有抑制影响。大多数资料表明，5－羟色胺可以抑制GnRH的释放，而使LH及FSH的分泌减少；儿茶酚胺类的多巴胺可以促进LH及FSH的分泌，可能是通过下丘脑GnRH实现的。但多巴胺对垂体促乳素的分泌有明显的抑制作用，说明多巴胺在下丘脑－垂体调节功能上极为重要。从实验观察，去甲肾上腺素可促进LH和FSH的释放。通过向脑室中灌注去甲肾上腺素，垂体门静脉血中的GnRH和外周血浆中的LH都升高，同时可引起排卵。

     (2)生殖xx的反馈调节：目前公认有三套反馈机制维持着GnRH分泌的相对恒定。
    
     长反馈：指性腺类固醇激类通过体液途径作用于下丘脑，调节GnRH的分泌(正或负反馈)。在下丘脑或边缘系统的部分神经核存在着性腺类固醇xx的受体，推测长反馈是通过这些受体发生的。在不同中枢部位埋植雌xx或孕xx的结果表明，性腺类固醇xx对下丘脑的负反馈作用在持续中枢，而正反馈作用在周期中枢。

     短反馈：指垂体促性腺xx(FSH、LH)作用于下丘脑，影响GnRH的分泌(一般是负反馈)。

     超短反馈：指血液中GnRH的浓度变化反过来作用于下丘脑，调节其自身的分泌(负反馈)。

     近期研究认为，下丘脑存在的GnRH降解酶系可能参与GnRH的分泌调节。实验证明，给动物注入性腺类固醇xx，能使下丘脑GnRH的降解酶系活性增加，这说明GnRH降解酶系可能参与性腺类固醇xx对GnRH分泌的负反馈调节。当注入外源性LH也能引起GnRH降解酶系活性增加，因而认为该酶系可能也参与LH的负反馈调节。

     反馈调节机理是机体的一种自动控制，使血液中的xx维持平衡。一般把下丘脑、垂体和性腺之间的相互调节、相互制约的关系称为下丘脑－垂体－性腺轴。

4．GnRH及其类似物在养殖业中的应用 利用GnRH作用于垂体产生LH和FSH，因此对促进卵巢机能，刺激排卵，维持黄体发育和功能等方面具有应用价值，以提高受胎率和胚胎存活率，或克服某些卵巢机能障碍。

     国产的GnRH类似物(LRH-A2、LRH－A3)已在畜牧和养鱼业中开始应用，取得了良好的效果。据报道，对鲢、鳙、青、草鱼产卵，剂量5－10ug／kg，有良好促排效果;对奶牛直检为排卵延迟者，可颈部肌肉注射200ug，用药后可促使卵泡破裂排卵；或在正常人工授精当时，肌肉注射100ug(各地使范围为50—200ug)，有促进排卵和提高受胎率效果。对外种母猪于配种当时或前后半天结合肌肉注射100ug左右，对受胎率和产仔数均有一定程度的提高。对马、羊也有类似的促排卵效果。母猴每只注射25—30ug，也有提高受胎效果。此外，对提高家禽的产卵率或受精率均有一定的作用。

     在临床实践中，用于下列情况有一定疗效：

     卵巢静止：2月以上不发情奶牛，直检时卵巢无明显黄体或卵泡，表面光滑，卵巢处于静止状态。可肌注200—400ug，l-3次，用药后有新卵泡发育，一般在11—33天内发情。

     持久黄体：产后数月不发情奶牛，卵巢上有中等大小黄体，可肌肉注射400一600ug，2-4次，用药后可促使黄体消退，有的恢复发情。

     卵泡囊肿：牛卵巢有大卵泡存在持续不破，可肌肉注谢400—600ug，2—4次，用药后15—30天内囊肿逐渐消失。

     缩短分娩间隔：产后10—20天奶牛肌肉注射100—200ug，可使产后{dy}次发情时间提早，减少一次妊娠的配种次数和空怀天数；或对产后胎衣不下母牛，常规处理后按以上方法、剂量、可促使子宫恢复提早、并缩短分娩至受胎间隔