嘧啶化合物的应用研究进展

白素贞　娄新华　尹桂玲

(1.平顶山学院化学化工学院,河南　平顶山　467002;2.洛阳师范学院化学化工学院,河南　洛阳　471022)

摘要:嘧啶是一种含氮杂环化合物,嘧啶环是医药、农药设计中的一个重要活性中心,由于其特殊的作用特性,含嘧啶环结构的化合物具有抗xx、促进植物生长调节的作用。介绍了嘧啶化合物在医药、农药中的应用。

关键词:嘧啶;活性;应用

中图分类号:O626　　文献标识码:A　　文章编号:1004-7050(2009)01-0016-04

引　言

嘧啶类化合物是一类含氮杂环化合物,因其结构的特殊性,该类化合物具有抗xx、促进植物生长调节的作用,可用于制备杀虫剂、除草剂和xx剂等。其与金属离子形成配合物后,不仅可延长原药的活性、持效期和半衰期,而且能降低对哺乳动物的毒性[1]。在形成DNA和RNA的5种碱基中,有3种是嘧啶衍生物:胞嘧啶(cytosine)、胸腺嘧啶(thymine)、尿嘧啶(uracil)。此外,嘧啶类化合物还是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔。

1　嘧啶化合物在医药中的应用

1.1　xxxx

1.1.1　卟啉类5-氟尿嘧啶化合物

xx物质的选择,至关重要的是它必须在肿瘤组织和正常组织中有显著的差异,即对靶细胞有一定的识别能力。卟啉化合物以其独特的结构对癌细胞有特殊的亲和作用,它能选择性地滞留于癌组织中。它作为癌的定位剂和诊治xx的研究早已引起化学家、医学家及生物学家的极大兴趣[2]。

5-氟尿嘧啶是临床广泛使用的抗代谢、抗肿瘤xx,对多种肿瘤有抑制作用[3],用于xx肠癌、胃癌、乳腺癌等多种癌症具有较好的临床效果,其单体或是与聚酯、聚酯烃、聚酯酰胺、脱氧核糖核酸、呋喃、氮氧自由基相连的5-氟尿嘧啶衍生物都具有抗肿瘤作用[2]。为了减少其毒副作用,人们对5-氟尿嘧啶进行了大量的修饰工作,并取得了一定的效果,如引入短肽、葡萄糖[4,5]、氮氧自由基[6,7]等。鉴于卟啉类化合物具有能选择性地滞留于癌细胞中并对恶性肿瘤组织有特殊亲和性等特点,黄素秋等[8]利用其将5-氟尿嘧啶运至癌组织,杀伤癌细胞,减少对正常细胞的损伤。邱红、刘彦钦等[3,9]对此也作了大量的实验研究,合成出了12种单取代及双取代的氯代苯基卟啉-5-氟尿嘧啶化合物,有些5-氟尿嘧啶化合物对体外Hela细胞(宫颈癌细胞)有明显的抑制作用,但水溶性较差[4]。刘彦钦、韩士田等[3]在前人研究的基础上,通过单吡啶卟啉的吡啶N与1-(3-溴丙基)-5-氟尿嘧啶连接生成吡啶季铵盐,合成了3种新的吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物[2]。

1.1.2　胞嘧啶脱氨酶

随着分子生物学的迅猛发展,基因xx这一崭新方法尽管还处于实验研究阶段,但已显示出其良好的应用前景。自1991年Huber等[10]提出病毒导向的酶解原药疗法以来,有关的基因研究逐渐成为热门话题。目前,一个新的基因xx系统—EC—CD—/5-FC(大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶)系统正日益受到关注。CD基因xx消化道肿瘤目前广泛应用于结肠癌、肝肿瘤、胰腺癌和胃癌等。

1.1.3　FCU/5-氟胞嘧啶

唐瑶云等[11]通过体外、原位、体内实验,观察了FCU/5-氟胞嘧啶(5-FC)联合γ射线对稳定表达FCU基因的鼻咽癌CNE-2细胞的杀伤作用,以及FCU/5-FC系统联合γ射线对鼻咽癌移植瘤生长的抑制作用。得出结论,5-FC系统联合γ射线对鼻咽癌CNE-2细胞具有杀伤作用,对鼻咽癌移植瘤生长也有抑制作用,FCU/5-FC与γ射线有协同xx鼻咽癌的效应。

1.1.4　嘧啶并呋喃核苷衍生物

4H,6H-[1,2,5]口恶二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮1-氧化物和6-甲醛-4H,6H-[1,2,5]口恶二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮1-氧化物是NO供体,邓艳君等[12]将它们分别在无溶剂条件下与高温熔融的全乙酰基保护的核糖、木糖、葡萄糖进行糖基化反应,分别得到相应的口恶二唑并[3,4-d]嘧啶核苷类化合物,这些新型核苷化合物可作为潜在的NO供体。部分此类化合物的生物活性研究表明,嘧啶并呋喃核苷衍生物具有抗病毒、抗肿瘤活性,为研究抗病毒、抗肿瘤xx提供了新结构类型的候选化合物。

1.2　抗艾滋病xx

病毒性疾病已成为对人类伤害{zd0}的疾病之一,尤其是艾滋病的蔓延,引起了人们的广泛关注。目前,已被美国食品管理局(FDA)批准上市的抗艾滋病xx有很多种,其中很多xx的结构都属于核苷类化合物[13]。

为降低xx的毒性,提高疗效,科学家开始将目光转向对非核苷类化合物的研究,并且该类化合物已成为抗病毒xx研究的重点[13]。目前,已进入艾滋病临床研究阶段的化合物主要有:bis(heteroaryl)piperazine双杂芳哌嗪类(代表化合物U87261)、TI-BO类、TSAO类(代表化合物TSAO-T)、nevirapine双吡啶类(代表化合物L-697,L-661)、1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)以及无环鸟苷[14]等。经过广泛的构效关系研究、合成和筛选,发现一些HEPT类化合物具有较强的HIV病毒抑制作用,毒副作用小[12],而且该类化合物具有广泛的抗耐药作用[13]。

尽管HEPT作为非核苷类xx具有低毒、高效的作用,但是临床长期大剂量使用仍然会产生湿疹、转氨酶升高等毒副作用,因此为增加药效,减少副作用,避免HIV产生抗药性,常将HEPT分别与临床上常用的抗艾滋病xx如AZT、DDI、DDC和碳环鸟苷等进行联合用药[12]。

1.3　其他嘧啶化合物

1.3.1　吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物结构通式[15]为:



该类化合物是蛋白激酶,可作为免疫抑制剂[7],用于xx器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、xxx、I型糖尿病与糖尿病并发症、癌症、xx、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病。

1.3.2　7-氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物结构通式[15]为:



这类化合物具有优良的支气管扩张作用及很高的安全性和优良的活体内行为[7],可用作支气管xx的xx剂。

1.3.3　噻唑并嘧啶类化合物

从文献报道可看出,噻唑并嘧啶类化合物主要有噻唑并[3,2-a]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶和噻唑并[5,4-d]嘧啶。其通式[16]分别如下:



该类化合物是嘌呤的重要类似物,其显著的生物活性正越来越受到人们广泛的关注。Lewis等[17]研究证明,此类化合物对人体的HCMV病毒具有良好的抑制作用。此外,它在xx、抗肿瘤、xx、治风湿等方面具有很好的化疗作用。

2　嘧啶化合物在农药中的应用

2.1　取代嘧啶化合物

吴军、孙燕萍等[18]基于嘧啶分子的高效农药先导结构,设计和合成[9]了14个新型取代嘧啶类化合物,结构经MS、IR、HNMR和元素分析得到确证。系列化合物的合成路线见图1。杀虫、xx和除草活性测定结果表明,部分化合物3b、3c、3e具有良好的xx活性;由3e和3f还原得到目标化合物4a、4b;2-苯基4,6-二氯嘧啶(5)分别和对叔丁基苄硫醇及对硝基苯酚反应生成6a、6b;7和对叔丁基苄硫醇发生亲核取代反应生成目标分子8。



杀虫活性测定结果表明[18],该系列化合物对褐稻虱、蚜虫、红蜘蛛显示出一定的杀虫活性。对褐稻虱活性{zg}的化合物为6a,化合物3e、3c分别对蚜虫、红蜘蛛表现出杀虫活性。该系列化合物对黏虫均无活性。

除草活性测定结果表明[18],该系列化合物对双子叶植物表现出一定的除草活性,如化合物3e对黄瓜茎长抑制率为70.0%,而化合物3c对油菜抑制活性{zg},其茎长抑制率为72.4%。

对该类化合物的生物活性测试结果表明[18],供测试的目标化合物对菌表现出较好的抑制作用。从结构与xx活性的相关分析可以看出,嘧啶环中2-位取代基为二甲氨基时,表现出较好的xx活性;在二甲氨基嘧啶中,嘧啶环上5-位取代基对抑菌活性较大,嘧啶环上5-甲基的存在降低了抑菌活性;苯氧基上取代基对抑菌活性有影响,在苯氧基的苯环上引入一个硝基,抑菌活性提高,导入两个硝基,则对黄瓜疫病抑制率下降;苯氧基上三氟甲基的存在有利于xx活性的提高,对位三氟甲基要优于邻位三氟甲基。

总体来讲,可以认为目标分子的结构是一个具有xx活性的母体骨架。

2.2　嘧啶(硫)醚类化合物

芳香醚类化合物很多是原卟啉原氧化酶抑制剂,其中嘧啶(硫)醚类化合物还是一类继磺酰脲和稠杂磺酰胺类除草剂之后的乙酰乳酸合成酶抑制剂,因此嘧啶(硫)醚类化合物成为除草剂研究中的一大热点[19,20]。这类除草剂的研究主要是集中在苯环部分的结构变化,嘧啶环上取代基主要是烷基和烷氧基等基团[21]。为此,刘卫敏等[22]以2,4-二氯嘧啶为起始原料,使酚首先取代4-位氯原子,然后再进一步用二甲氨基取代2-位的氯原子,设计合成了一系列嘧啶(硫)醚类化合物[21]。初步生物活性测定结果表明,大部分化合物都表现出一定的除草活性。

此外,初步生物活性测试结果还表明,所合成的化合物对油菜和稗草有一定的抑制活性。当嘧啶环2-位的氯原子被二甲氨基取代后,化合物的除草活性均有不同程度的提高;当嘧啶环2-位是氯原子、苯环间位有取代时,稗草有白化现象;当二甲氨基取代氯原子后,抑制率虽提高,但白化现象消失。说明这类化合物的作用机制可能存在差异。

实验结果表明,苯环上取代基的电性和位置对活性有一定的影响。当嘧啶环2-位是氯原子时,无论是吸电子取代基(酯基,卤素)还是给电子取代基（甲基),间位取代对稗草的抑制率要高于对位和邻位取代,并与苯环上没有取代基(氢)的化合物活性相当;当嘧啶环2-位被二甲氨基取代后,苯环上酯基取代活性较高,对油菜抑制率从大到小的顺序是对位>邻位>间位。

2.3　嘧啶胺类化合物

嘧啶胺类化合物是20世纪90年代初开发的一类重要xx剂,对灰葡萄孢菌所致的各种病害有{tx}。目前有4个品种已商品化:甲基嘧菌胺、嘧菌胺、环丙嘧菌胺和氟嘧菌胺。

2.4　肼基嘧啶化合物

据报道,含肼基的嘧啶化合物具有很好的生物活性[1],在这类xx剂分子中均含有2-位肼基取代的嘧啶活性基团。武田药品开发的化合物嘧菌腙在300 g/hm2~800 g/hm2剂量下,对稻瘟病、稻叶斑病、茎腐病以及叶枯病等有很高的保护和xx效果。杜邦公司研制的化合物在200 mg/kg剂量下,对白粉病、隐匿柄菌病、稻梨孢病以及葡萄霜霉病防效分别为99%、{bfb}、98%和{bfb}。汽巴-嘉基公司开发的化合物在20 mg/kg~200 mg/kg下,对苹果灰霉病防治效果大于80%。

3　展望

嘧啶具有活性分子结构,且嘧啶类化合物是许多医药、农药的中间体,含嘧啶环结构的分子已经广泛应用于医药和农药领域中,通过经典反应引入各种取代基,可以制得多种嘧啶衍生物,因此嘧啶类化合物的应用前景非常广阔。有关嘧啶类化合物的合成及其药理、生物活性的研究在国内外化学界方兴未艾,这是一个非常有意义且具有良好前景的课题。相信在不久的将来,嘧啶类化合物将在我国的医药、农药等领域占有十分重要的地位。

参考文献：（略）