提要　根据xx疾病的类型不同，心血管系统xx分为调血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药和强心苷五类。本章重点介绍xx的分类及典型xx的结构、名称、理化性质及临床应用。

心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，是造成人类死亡的主要原因之一。本病种类繁多，病因复杂。因此，心血管xx的研究受到很大的重视，发展也很快，临床应用xx众多。心血管系统xx主要作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的心输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。心血管系统xx按照疾病分为调血脂药、抗心绞痛药、抗高血压药、抗心律失常药和强心苷五类。

{dy}节 调血脂药

调血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化及冠心病人的血脂较正常人为高。当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，{zh1}可导致血管堵塞。应用调血脂xx可减少血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状。

血浆中的脂质包括甘油三酯、磷脂、胆固醇等，临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高脂血症。这些脂质主要与血浆中蛋白质结合成脂蛋白（Lipoproteins）存在，脂蛋白有乳糜微粒（Chylomicron，CM）、高密度脂蛋白（High density lipoproteins，HDL）、低密度脂蛋白（Low density lipoproteins，LDL）和极低密度脂蛋白（Very low density lipoproteins）四种形式，人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。

一、苯氧乙酸类

胆固醇在体内的生物合成中常以乙酸为原料，因此有人研究乙酸的衍生物，希望后者干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的。

芳基乙酸的衍生物α-苯基丁酸乙酯(7-1)在动物试验中有降低血胆固醇的作用，但对人体则没有作用。经过进一步，发现苯氧乙酸的衍生物有较强的降血脂作用，从而找到了氯贝丁酯(Clofibrate，7-2)。它主要降低甘油三酯，对降低胆固醇也有一定作用。

在氯贝丁酯（7-2)的结构基础上，又发现了很多效果更好的xx，例如苄氯贝特(Beclobrate，7-3)，非诺贝特(Fenofibrate，7-4)和非尼贝特（Fenirofibrate，7-5）的化学结构与甲状腺分子相似，能竞争性地结合白蛋白，释放出甲状腺素，后者促进胆固醇分解，降低VLDL和LDL水平，并使HDL升高，是较氯贝丁酯（7-2）更优的一类降脂药。利贝特（Lifibrate，7-6）的降血脂作用比氯贝丁酯强8～9倍，其特点为对胆固醇和甘油三酯都有明显的降低作用，但其降低胆固醇作用较显著，这可能与其能增进胆固醇的氧化及胆酸的排泄有关。

吉非贝齐（Gemfibrozil，7-7）是近年来出现的最引人注目的降血脂xx之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低VLDL，而对LDL则较少影响，但可提高HDL。其作用比氯贝丁酯（7-2）强而持久。

　　萘酚平（Nafenopin，7-8）能强烈抑制甘油三酯合成，而对胆固醇的合成也有一定的影响。

　　卤芬酯（Nalofenate，7-9）可使甘油三酯平均下降45%～50%，但对胆固醇影响不大。

氯贝丁酯　Clofibrate

化学名为2-甲基-2-（4-氯苯氧基）丙酸乙酯。又名安妥明。

以对氯苯酚为原料，与丙酮、氯仿在碱性下缩合后酸化，生成对氯苯氧基异丁酸，再经乙酯化后即得本品。

无色或黄色澄清油状液体，有特臭，味初辛辣后变甜；遇光色渐变深，需避光保存；溶于乙醇、丙酮或石油醚，几乎不溶于水。

本品具有酯的性质，在碱性条件下与羟胺生成异羟肟酸钾，再经酸化后，加1%的三氯化铁溶液生成异羟肟酸铁，显紫色。

本品体内代谢迅速为酯酶水解，生成的苯氧异丁酸与血浆蛋白结合力强，半衰期为12小时，92%～98%生成葡萄糖醛酸苷，从尿中排出。

本品具有明显的降低三酰甘油作用，尤以降低极低密度脂蛋白（VLDL）为主。

非诺贝特　Fenofibrat

化学名为2-甲基-2-［４-（４-氯苯甲酰基）苯氧基］丙酸异丙酯。又名苯酰降脂丙酯，普鲁脂芬或立平脂。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。在氯仿中极易溶解，在丙酮或乙醇中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。mp.78～82℃。

本品经氧化燃烧破坏后，显氯化物鉴别反应。

本品口服在胃肠道吸收良好，4～6小时达血药浓度高峰，半衰期约20～24小时，80%由尿中排出。

临床用于高脂血症，高血脂伴有糖尿病、高血压及其它心血管疾患。

二、烟酸类

烟酸（Nicotinic acid,7-10）{zx0}是由尼古丁(Nicotine,7-11)氧化而得。烟酸及其代谢物烟酰胺(Nicotinamide,7-12)原先都是防止糙皮病的重要辅助xx。1955年由Altschul发现高剂量的烟酸可以降低人体中的胆固醇水平，同时也降低血清中甘油三酯的水平，其用量很大，易引起皮肤潮红、瘙痒和胃肠不适。

在烟酸类似物合成及研究中，将羧基酯化可降低其副作用，它们作为前药，在体内逐渐水解，作用较持久。其中戊四烟酯（Nideritrol,7-13）作用较烟酸持久，且耐受性好。环烟酯（Cyclinicate,7-14）环上间位的甲基可阻碍酶解，有降低甘油三酯作用，且很少有不良反应。尼可莫尔（Nicomol,7-15）可提高总HDL浓度。

烟酸类似物阿西莫司（Acipimox,7-16）是一个氧化吡嗪羧酸衍生物。它抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放，从而减少甘油三酯在肝中的合成，抑制VLDL和LDL的产生。它还抑制肝脏脂肪酶的活性，减少HDL的分解。

三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂

羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂的开发成功，是降血脂药研究的突破性进展。羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇的生物合成中一种限速酶，基于抑制该酶活性来降低胆固醇的机理，先后研究开发了多种此种性质的xx。自1987年洛伐他汀（Lovastatin,7-17）进入市场后，相继发现了新伐他汀（Simvastatin,7-18），普伐他汀（Pravastatin,7-19）及全合成药氟伐他汀（Fluvastatin,7-20），该类xx选择性高，疗效确切，对原发性高胆固醇及异常高血脂症有显著疗效。洛伐他汀和新伐他汀为前药，在体内水解为β-羟基酸后才有效。普伐他汀为内酯打开的羧酸形式，本品及其代谢物在血浆和尿中无蓄积性，是安全、耐受性及疗效都较好的产品。氟伐他汀是此类中新开发的产品，结构上与其它他汀类有较大区别，含有氟代苯基和吲哚环系。此药在结构上与HMG-CoA很相似，水溶性较好，可直接抑制肝HMG-CoA还原酶。

洛伐他汀 Lovastatin

化学名为(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯，又名美维诺林、脉温宁。它由土曲霉（Aspergillus terreus）培养液分离而得，现已能化学合成。

本品中有多个手性中心，有旋光性，[α]25 D=323º。

本品口服后被吸收约30％，与食物同服可增加吸收；2～4小时后血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约95％。在肝中被代谢成有效代谢物β-羟基酸等，代谢物的t1／2约1～2小时。

临床可用于原发性高胆固醇症Ⅱa及Ⅱb型。

四、其它类

除了以上xx能影响体内血酯水平，还有其它一些xx也被用于预防xx动脉粥样硬化。如不饱和脂肪酸，胆汁酸结合树脂类，甲状腺素类等。这些xx的名称、结构和作用特点见表7-1。

表7-1 其它类降血酯xx

第二节 抗心绞痛药

心绞痛是冠心病的常见症状，由心肌急剧的暂时缺血和缺氧所引起的。近年来的研究证明心肌对氧的需求增高及冠状动脉痉挛造成的供血不足是导致心绞痛的主要原因。xx心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧量。抗心绞痛xx可分为三类：硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂、β受体阻断剂。

一、硝酸酯及亚硝酸酯类

1867年亚硝酸异戊酯（Amyl Nitrite,7-21）{zx0}用于抗心绞痛，其作用时间短，副作用较多，现已少用。以后硝酸甘油（Nitroglycerol,7-22）以及作用持续时间较长的四硝酸戊四醇酯（Pentaerythritol Tetranitrate,7-23）和硝酸异山梨酯（Isosorbide Dinitrate ,7-24）等xx相继出现。

    （7-21）         （7-22）              （7-23）             （7-24）

硝酸甘油 Nitroglycerin

化学名为1，2，3-丙三醇三硝酸酯

本品为为白色或微黄色澄明油状液体。无臭，味甜带辛，略溶于水，易溶于乙醇。

本品易从皮肤和粘膜吸收。口腔粘膜吸收更为迅速，且避免了首过效应。本品具有吸收快、起效快的优点、主要用于xx心绞痛，也可用于降低血压或xx充血性心力衰竭。

硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate

化学名为1，4；3，6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯。曾用名消心痛。

硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料，在硫酸催化下经二甲苯脱水山梨醇，再经硝酸酯化得本品。

    本品为白色结晶性粉末；无臭。mp.68～72℃。易溶于丙酮或氯仿，在乙醇中略溶，微溶于水。

本品具有爆炸性，在撞击和高温时有一定危险。

本品在干燥状态下较稳定，45℃下数月，室温下60个月未发生变化，故便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。

本品舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防。

二、钙拮抗剂（Calcium antagonist，Ca-A）

钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩耦联中的关键物质。钙拮抗剂又名钙通道阻滞剂，主要作用于收缩细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，同时，血管舒张，外围血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌作功量和耗氧量。钙拮抗剂在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类xx缺血性心脏病的重要xx。

钙拮抗剂按化学结构可分为二氢吡啶类（Dihydropyridines，DHP）、芳烷基胺类（Aralkylamine derivatives）和苯并硫氮杂卓类（Benzothiazepine derivatives）。

（一）二氢吡啶类

二氢吡啶类是目前临床上特异性{zg}、作用最强的一类钙拮抗剂。目前上市的已不下30种。{dy}代DHP类xx的代表为硝苯地平（Nifedipine，7-25），其扩血管作用强烈，特别适用于冠脉痉挛引起的心绞痛。

第二代DHP类xx有尼群地平（Nitrendipine，7-26）、尼莫地平（Nimoldipine，7-27）、尼卡地平（Nicardipine，7-28）冠脉扩张作用更强大，作用维持时间长。

氨氯地平（Amlodipine，7-29）起效较慢，但使用持续时间长，适用于心绞痛，也是理想的抗高血压xx。

对二氢吡啶类的构效关系研究认为：（1）1，4-二氢吡啶环是必需的，改为吡啶则活性消失。（1）环上N-H不被取代时活性{zj0}。（2）2，6-位取代基应为低级烷烃。（3）3，5-位取代基为酯基是必要的，如换为乙酰基或氰基则大为降低。（4）C4为手性时，有立体选择作用。（5）4位的取代苯基以邻、间位取代为宜。

硝苯地平 Nifedipine

化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）3，5-吡啶二羧酸二甲酯。

本品为一对称的1，4-二氢吡啶二羧酸酯衍生物，由一分子邻硝基苯甲醛、两分子乙酰乙酸甲酯和过量的氨水在甲醇中回流即得。

　邻硝基苯甲醛可以邻硝基甲苯为原料，与草酸二乙酯缩合水解得（2-硝基苯）丙酮酸盐，在经次氯酸钠氧化制得2-硝基亚苄二氯，以硫酸水解制得。

本品为黄色结晶性粉末；无臭，无味；mp.172～174℃；易溶于丙酮或氯仿，不溶于水。遇光不稳定。

本品加丙酮溶解，加20%氢氧化钠溶液，摇匀，溶液显橙红色。

本品口服后，几乎全部被肠道吸收，但经肝脏首过xx后，生物利用度为45%～75%，血药浓度高峰在30～120min出现，T1/2为2～5h。血浆蛋白结合率为92%～98%，肝中代谢产物几乎xx无活性，70%～80%随尿排出。

本品适用于防治心绞痛，尤适用于变异型心绞痛和冠脉痉挛所致的心绞痛，以及患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛患者，还可用于各类型高血压症。

（二）芳烷基胺类

芳烷基胺类xx主要有维拉帕米（Verapamil，7-30）、戈洛帕米（Callopamil，7-31）、依莫帕米（Emopamil，7-32）及法利帕米（Falipamil，7-33）等。本类xx多具手性，维拉帕米的左旋体是室上性心动过速xx的{sx}xx，其右旋体用于xx心绞痛，戈洛帕米临床使用的是其左旋体，而依莫帕米的左旋体药理活性较右旋体大。