随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国FDA的偏重现场GMP检查的办法，今后有可能对每一家提出COS认证的生产厂家进行现场的GMP检查。 自1999年开始，原料药生产企业在申请COS认证的技术文件后面必须要附加两封承诺信，一封信承诺说产品是按照GMP规范进行生产的，另一封信要承诺同意欧盟的相关审查机构进行现场检查。如果欧盟EDQM的GMP审查越来越频繁，甚至最终变成为一种必要的审查手段，生产厂家就应当对此做出充分的准备，以使自身的GMP管理状况能够适应欧盟的检查。 欧盟的GMP检查与国内的GMP认证有以下差别：首先，欧盟的GMP检查依据的ICH Q7A的指导纲要，厂家要参照此指导进行自身检查；其次，所有的质量管理文件、操作规范（SOP）和各种生产管理表格、标牌、标签和生产记录都应当具备中英文对照，能够让国外的审查官员看懂；其三，要对员工进行GMP的全员培训，了解并适应国外检查的特点。 COS认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的GMP管理达到国际水平，而且随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的GMP检查和COS认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国FDA的注册变得更为容易。因此，尽管目前EDQM还没有对COS认证的申请人全部进行GMP检查，但中国的原料药生产厂家在提出COS认证申请的同时为欧盟GMP检查做充分的准备是值得的。 有关COS认证的其他问题： Q：一旦原料药厂家拿到CEP证书，是否代表了上市授权，该证书可否作为药品自由销售的证明书？ A：从原则上来说，当一个原料药厂家获得COS证书，可以说它就已经获得了进入欧洲市场的“准入证”，该原料药在欧洲范围内的销售活动的确是被允许的；但事实上，药品最终是以制剂形式应用于人体的，其上市前制剂商要按相关法定药管机构递交申请资料，经该法定机构批准后才能上市。而且只有当使用该原料药的制剂上市申请被批准之后，制剂商才会大量购买该原料药，原料药的自由销售环节才全部被打通，才是获得了真正意思上的自由销售。所以，原料药的销售与其欧洲制剂商客户的上市申请密不可分，在此，建议原料药厂家在准备COS认证的同时，一定要加强与国外客户的联络，争取时间。 值得提出的是，在制剂的上市申请资料中，原料药部分资料只是作为其中的一部分的而提交的。EDMF文件之中的公开部分要由原料药厂家交给制剂商，这样就会或多或少的给原料药厂家的技术机密带来隐患；对于获得COS证书的原料药，COS则是由原料药厂家直接将整个技术文件提交给欧洲药管当局EDQM，制剂商在药品上市申请资料中的原料药部分可以由COS证书来替代，这对于原料药厂家来说，无论在成本还是技术保密方面，都是很有利、有竞争力的。
Q：COS认证申请可否由欧洲外原料药生产商直接向EDQM提交？通过COS认证后是否对生产厂家的工艺变更有强制性报告要求？ A：可以。COS证书有效期为5年，在这期间，出现任何可能影响产品质量的变化的时候，必须及时向EDQM报告，并递交更新文件以便EDQM重新评估。即使是在没有发生任何变化的情况下，也要向EDQM进行声明以便更新COS证书。 Q：EP5将于 我们有一个产品已拿到了COS的注册号，现在正在准备一些回复性文件。2005年1月1日EP5即将生效，我们的品种对应的专论没有发生变化，我们的申请文件是否需要更新修订，来证明符合EP5？ A：EP5生效日期为 Q：我公司于两年前递交的COS申请文件，是非CTD格式的，现在还未拿到COS证书。请问，我们需要何时再提交CTD格式的文件？ A：从 Q：EMEA和EDQM之间的关系？ A：欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是欧洲官方药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。 Q：对于Reference standards的有效期，我们目前的方式是每两周上网查询一次，有可能在这期间标准品已过期，有没有更好的途径来控制有效期或更及时的得到此批失效的信息？ A：目前EDQM对此问题的回答仍是：买的CRS够短期内使用即可，EDQM对这些标准品定期进行监测，所以购买的标准品并未给出其有效期。CRS/BRP目录的“信息”栏表示该批标准品不再作为CRS/BRP使用的官方截止日期。所以，目前来说，{zh0}的方法就是密切关注EDQM网站上相关信息。 Q：对于蛋白质类物质，若在生产（纯化）过程中使用了丙酮或乙醇等有机溶剂，若最终制剂中只含有几十微克蛋白，是否还需要做溶剂残留测定？ A：根据ICH要求，要对药品生产过程中用到的所有有机溶剂进行检测。因此，不管是哪类药品，该原料药最终用于制剂中的比例为多少，都要对该原料药生产过程中所用到的所有有机溶剂（尤其是靠后步骤所用到的溶剂）进行检查。 Q：在COS申请中，书写杂质概况时，对多步合成，是否需对中间各步合成可能产生的杂质进行推测？ A：是的。要从该工艺的原理出发，对所有可能出现的杂质进行全面的分析。对于COS申请来说，杂质部分是关注的焦点，一定要科学的全面的分析！ Q：现场检查的抽查是指对提出认证申请的企业进行抽查，还是对某一申请企业的质量体系的一部分进行抽查？ A：是对于提出COS认证申请的企业进行抽查。与美国FDA认证之“DMF文件是现场检查的基础”不同，欧洲COS认证“现场检查是COS申请文件的补充”。目前为止，欧洲COS申请还采取抽查方式。 Q：如果在专论中要求对原料药进行HPLC的含量测定，而EDQM无标注含量的该标准品，可否使用USP或JP的标注了含量的标准品？ A：不可以！COS是欧洲药典适用性证书，其申请是要符合欧洲药典相应专论的，而该专论中“含量”检测项目指定的标准品应为欧洲药典标准品，而非USP或者JP标准品。
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