对AIDS的xx主要为抗逆转录病毒xx,即1987年{dy}个逆转录抑制剂-核苷类xx齐多夫定首先应用于临床,随后又相继开发了一系列其他品种。1994年肽底物类似物类似物蛋白酶抑制剂问世,至今已发展到18个品种,而向美国FDA申请的新药有100多个。由于这两类具有催化功能的酶(逆转录酶或蛋白酶)极易发生突变,因而这些单一xx的效能被迅速出现的耐药性所限制。1995年,美籍华裔何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”,联合应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂-高效抗逆转录病毒疗法(HAART)进行xx。最常用的xx方案为2种核苷类逆转录酶抑制剂加1或2个蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂;或3种核苷类逆转录酶抑制剂,全面阻止病毒复制的过程,降低HIV-1中单个点突变的可能性,从而延缓耐药性。尽管这种疗法的诞生给AIDS的xx带来了一场革命,使得AIDS发病率和死亡率有所下降,但是仍然有一部分病人对其中一种或多种xx产生抗药性,特别是不能彻底地根除低水平状态下病毒持续进行的复制,HIV-1仍存在于某些机体组织中(如外周血液的单核细胞或者休眠的T-淋巴细胞等),需要使用xx进行长期xx。此外,这些组合xxxx价格非常昂贵(一个患者1年要花费2.5美元),限制了它们在欠发达国家的应用。由于存在上述问题,人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更深入的研究,寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDSxx,从而在“鸡尾酒疗法”中添加一些具有新功能的xx,达到增强xx的效果。
【逆转录酶抑制剂】(Reverse
①核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIS)这类xx分别为脱氧胸苷类似物、脱氧胞苷类似物、脱氧腺苷类似物、脱氧鸟苷类似物等,在细胞内转化为活性三磷酸衍生物而发挥作用。它们均为HIV-1
②非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)这类xx的作用机制与NRTIs不同,它们不需要磷酸化,不直接渗入新生的病毒DNA链,直接与病毒RT催化活性点的P66疏水区结合,使酶蛋白构象改变,导致酶失活,抑制病毒复制。
表:
逆转录酶抑制剂
核苷类逆转录酶
抑制剂
非核苷类逆转录酶
抑制剂
蛋白酶抑制剂
逆转录酶抑制剂的应用有效地缓解症状,延长病程,对xxAIDS有一定的效果;但仍存在很多问题,尤其是xx的毒副作用。以AZT为例,用药后,可以使患者CD4+数目增加,皮疹消失,血浆中核心蛋白(P24)水平下降,提高患者的生活质量,尤其对于HIV母婴垂直传播有较好的阻断作用;但AZT有难以克服的副作用,如严重影响造血细胞功能,损伤骨髓细胞,甚至引起xxxx系统的毒性反应、过敏反应〔4〕及存在耐药性问题〔5〕。
【蛋白酶抑制剂】(Protease
构-效关系研究表明,这类化合物主要以氢键方式与蛋白酶的Asp25,GLy27,Asp29残基相互作用,与蛋白酶活性中的氨基酸残基形成立体相互作用,从而抑制蛋白酶的活性,致使HIV在被感染的细胞中产生不成熟的、不具有感染性的病毒颗粒,从而达到使病毒不能正常装配,抑制HIV目的。
这类xx能迅速降低血浆中HIV-1病毒载量,疗效突出,Pls已成为AIDS联合用xx案的重要组成部分,同时在补救xx(Salvage
【整合酶抑制剂】
近年来的研究发现,作为HIV-1前病毒DNA整合入宿主细胞基因组过程中,存在着必不可少的第三种酶(除逆转录酶、蛋白酶外还有整合酶(integrase)。整合酶则被认为是新的抗AIDSxx作用的靶点。对整合酶及其抑制剂的研究已成为一个热点。
到目前为止,所报道的HIV-1整合酶抑制剂主要有以下几类:DNA结合剂、核苷酸类似物及寡核苷酸、硫酸酯化合物、多肽和羟基取代的芳香化合物(包括金精三羧酸及其衍生物,cosalane类似物,咖啡酸苯乙酯,双-儿茶素,芳基酰胺及蒽醌化合物)等〔9.10〕。
经过10多年的研究之后,美国默克公司的生物化学家达里娅。哈祖达及其同事在对25万种化学物质进行筛选后,发现了两种选择性作用于整合酶的二酮酸类化合物,有望成为整合酶抑制剂。
【化学趋化因子受体拮抗剂】(Chemokine
化学趋化因子受体作为协同受体,为HIV-1进入细胞所必需。协同受体和CD4+一起形成复合体,病毒包膜蛋白gp120与之结合后发生构象改变,使gp41暴露出来,形成一个杆状的“融合区”结构,插入到靶细胞膜中,导致病毒包膜与细胞膜的融合。随后,HIV-1释放其中心颗粒和遗传信息于靶细胞中,使逆转录病毒整合,HIV-1基因表达,病毒复制发生。HIV协同受体的发现为xxAIDS开辟了新的途径。利用趋化因子拮抗剂、单克隆抗体和xx配体封闭趋化因子受阻均可阻止HIV感染。化学趋化因子受体可以用作靶向蛋白将杀伤性基因导入HIV-1感染的细胞;有HIV抗性的CCRS等位基因,可通过exvivo法在体内表达。此外,通过基因操作阻止趋化因子受体的表达,也能抑制HIV的感染。
【基因xx】
近些年来,AIDS基因xx的研究取得了一些进展,美国国家卫生研究院(NIH)重组DNA顾问委员会(RAC),已先后批准多个HIV感染的基因xx的临床研究方案。基因xx是将抗病毒基因导入患者的细胞内,赋予患者新的抗病机能。
把AIDS作为基因xx的对象是因为它具有一些特征:AIDS是HIV的基因整合到染色体后,所引起的后天性遗传性疾病,如果能够抑制这种整合作用,则可阻止其成为AIDS;AIDS基本属于淋巴细胞疾病,这为基因xx限定了靶细胞;采用基因xx技术产生的抗-HIV淋巴细胞较之HIV破坏的细胞更具有增殖力,即使向其中一部分淋巴细胞导入抗-HIV基因也可望获得疗效。
基因xx的抗病毒基因,目前研究最多的是反义核酸(Antisense
近期报道,疫苗的制造商Vaxgen公司2003年2月24日宣布了“疫苗预防艾滋病的尝试以失败告终”的消息。试验结果显示:疫苗用美国、加拿大、波多黎各和荷兰的5000名高危人群时,其可预防HIV感染的几率仅为3.8%。因此该公司总裁Donald
随着人类对AIDS认识的逐渐深入,通过积极自我预防、xxxx的合理应用及新型xx的开发研制,预计21世纪人类将会消灭世纪之灾——AIDS。疫苗
已投稿到: |
|
---|