传染病【艾滋病】xxxx_天涯海角_新浪博客

对AIDS的xx主要为抗逆转录病毒xx,即1987年{dy}个逆转录抑制剂-核苷类xx齐多夫定首先应用于临床,随后又相继开发了一系列其他品种。1994年肽底物类似物类似物蛋白酶抑制剂问世,至今已发展到18个品种,而向美国FDA申请的新药有100多个。由于这两类具有催化功能的酶(逆转录酶或蛋白酶)极易发生突变,因而这些单一xx的效能被迅速出现的耐药性所限制。1995年,美籍华裔何大一教授发明了目前临床上常用的“鸡尾酒疗法”,联合应用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂-高效抗逆转录病毒疗法(HAART)进行xx。最常用的xx方案为2种核苷类逆转录酶抑制剂加1或2个蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂;或3种核苷类逆转录酶抑制剂,全面阻止病毒复制的过程,降低HIV-1中单个点突变的可能性,从而延缓耐药性。尽管这种疗法的诞生给AIDS的xx带来了一场革命,使得AIDS发病率和死亡率有所下降,但是仍然有一部分病人对其中一种或多种xx产生抗药性,特别是不能彻底地根除低水平状态下病毒持续进行的复制,HIV-1仍存在于某些机体组织中(如外周血液的单核细胞或者休眠的T-淋巴细胞等),需要使用xx进行长期xx。此外,这些组合xxxx价格非常昂贵(一个患者1年要花费2.5美元),限制了它们在欠发达国家的应用。由于存在上述问题,人们希望通过对HIV的生命周期及其致病机制进行更深入的研究,寻找作用于HIV生命周期中其他靶点的抗AIDSxx,从而在“鸡尾酒疗法”中添加一些具有新功能的xx,达到增强xx的效果。



逆转录酶抑制剂(Reverse Transcriptase Inhibitors,RTIs)


  ①核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIS)这类xx分别为脱氧胸苷类似物、脱氧胞苷类似物、脱氧腺苷类似物、脱氧鸟苷类似物等,在细胞内转化为活性三磷酸衍生物而发挥作用。它们均为HIV-1 RT底物的竞争性抑制剂,抑制RT活性,阻碍前病毒DNA合成,并不能进行5′-3′磷酸二酯键的结合,终止了病毒DNA链的延长。它们与HIV-1 RT亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶亲和力强,因此具有一定的xx指数(见表1)。


  ②非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)这类xx的作用机制与NRTIs不同,它们不需要磷酸化,不直接渗入新生的病毒DNA链,直接与病毒RT催化活性点的P66疏水区结合,使酶蛋白构象改变,导致酶失活,抑制病毒复制。 

 

 

表: 抗HIVxx


 

 

 

传染病【艾滋病】xxxx 

 

   分类            药品名           上市日期

 

传染病【艾滋病】xxxx


  逆转录酶抑制剂
  核苷类逆转录酶     齐多夫定(Zidovudine,AZT)    1987.03
  抑制剂         去羟肌苷 (Didanosine, DDT)     1991.10
              扎西他滨 (Zalcitabine, ddc)    1992.06
              司坦夫定 (Stavudine,d4T)      1994.06
              拉米夫定 (Lamivudine,3TC)     1995.11
              阿巴卡韦 (Abacavir,ABC)      1998.12
              tenofovir             2001.10
              双肽芝(Combivir,ABC)       1997.09
              Trivizir(AZT+3TC+ABC)       2000.11
  非核苷类逆转录酶    奈韦拉平(Nevirapine,NP)      1996.06
  抑制剂         地拉韦啶(Delavirdine,DLV)     1997.04
              依法韦伦(Efavirenz,EFV)      1998.09 

  蛋白酶抑制剂      沙奎那韦(Saquinavir,SQV,INV)    1995.12
              利托那韦(Ritonavir,RTV)      1996.03
              茚地那韦(Indinavir,IDV)      1996.03
              奈非那韦(Nelfinavir,NFV)      1997.03
              安普那韦(Amprenavir,APV)      1999.04
              Kalefra(Lopinavir+rifonavir,4:1)  2000.09

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逆转录酶抑制剂的应用有效地缓解症状,延长病程,对xxAIDS有一定的效果;但仍存在很多问题,尤其是xx的毒副作用。以AZT为例,用药后,可以使患者CD4+数目增加,皮疹消失,血浆中核心蛋白(P24)水平下降,提高患者的生活质量,尤其对于HIV母婴垂直传播有较好的阻断作用;但AZT有难以克服的副作用,如严重影响造血细胞功能,损伤骨髓细胞,甚至引起xxxx系统的毒性反应、过敏反应〔4〕及存在耐药性问题〔5〕。

 

 


 

蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors,PTs)


  构-效关系研究表明,这类化合物主要以氢键方式与蛋白酶的Asp25,GLy27,Asp29残基相互作用,与蛋白酶活性中的氨基酸残基形成立体相互作用,从而抑制蛋白酶的活性,致使HIV在被感染的细胞中产生不成熟的、不具有感染性的病毒颗粒,从而达到使病毒不能正常装配,抑制HIV目的。


  这类xx能迅速降低血浆中HIV-1病毒载量,疗效突出,Pls已成为AIDS联合用xx案的重要组成部分,同时在补救xx(Salvage therapy)中亦发挥重要作用。但也存在一些目前还难以克服的缺点:如生物利用度低,有明显的不良反应;易产生耐药性或交叉耐药性;单独使用效果不太明显,多采用鸡尾酒疗法,联合用药;分子量较大,且含有多个手性中心,生产成本高,价格昂贵,难以推广使用。

 

 

 

 

 


整合酶抑制剂

  近年来的研究发现,作为HIV-1前病毒DNA整合入宿主细胞基因组过程中,存在着必不可少的第三种酶(除逆转录酶、蛋白酶外还有整合酶(integrase)。整合酶则被认为是新的抗AIDSxx作用的靶点。对整合酶及其抑制剂的研究已成为一个热点。


  到目前为止,所报道的HIV-1整合酶抑制剂主要有以下几类:DNA结合剂、核苷酸类似物及寡核苷酸、硫酸酯化合物、多肽和羟基取代的芳香化合物(包括金精三羧酸及其衍生物,cosalane类似物,咖啡酸苯乙酯,双-儿茶素,芳基酰胺及蒽醌化合物)等〔9.10〕。


  经过10多年的研究之后,美国默克公司的生物化学家达里娅。哈祖达及其同事在对25万种化学物质进行筛选后,发现了两种选择性作用于整合酶的二酮酸类化合物,有望成为整合酶抑制剂。

 

 


化学趋化因子受体拮抗剂(Chemokine receptors,antagonists)

 


  化学趋化因子受体作为协同受体,为HIV-1进入细胞所必需。协同受体和CD4+一起形成复合体,病毒包膜蛋白gp120与之结合后发生构象改变,使gp41暴露出来,形成一个杆状的“融合区”结构,插入到靶细胞膜中,导致病毒包膜与细胞膜的融合。随后,HIV-1释放其中心颗粒和遗传信息于靶细胞中,使逆转录病毒整合,HIV-1基因表达,病毒复制发生。HIV协同受体的发现为xxAIDS开辟了新的途径。利用趋化因子拮抗剂、单克隆抗体和xx配体封闭趋化因子受阻均可阻止HIV感染。化学趋化因子受体可以用作靶向蛋白将杀伤性基因导入HIV-1感染的细胞;有HIV抗性的CCRS等位基因,可通过exvivo法在体内表达。此外,通过基因操作阻止趋化因子受体的表达,也能抑制HIV的感染。

 


基因xx

 

 

近些年来,AIDS基因xx的研究取得了一些进展,美国国家卫生研究院(NIH)重组DNA顾问委员会(RAC),已先后批准多个HIV感染的基因xx的临床研究方案。基因xx是将抗病毒基因导入患者的细胞内,赋予患者新的抗病机能。


把AIDS作为基因xx的对象是因为它具有一些特征:AIDS是HIV的基因整合到染色体后,所引起的后天性遗传性疾病,如果能够抑制这种整合作用,则可阻止其成为AIDS;AIDS基本属于淋巴细胞疾病,这为基因xx限定了靶细胞;采用基因xx技术产生的抗-HIV淋巴细胞较之HIV破坏的细胞更具有增殖力,即使向其中一部分淋巴细胞导入抗-HIV基因也可望获得疗效


基因xx的抗病毒基因,目前研究最多的是反义核酸(Antisense oligodeoxynucleotide)和核酶(Ribozyme);反转录病毒载体是基因xx中应用最多的载体;AIDS基因xx的靶细胞是CD4+T细胞及其前驱细胞。

 

 

 

 

近期报道,疫苗的制造商Vaxgen公司2003年2月24日宣布了“疫苗预防艾滋病的尝试以失败告终”的消息。试验结果显示:疫苗用美国、加拿大、波多黎各和荷兰的5000名高危人群时,其可预防HIV感染的几率仅为3.8%。因此该公司总裁Donald Francis博士宣布了“总体而言,试验是失败的”。不过,这一研究仅在美洲和欧洲进行了试验,也有认为这一结果只能说明疫苗不能保护白人和西班牙人,对非洲和亚洲,这两个艾滋病发病最严重的地区,它或许能起点作用。因为黑人和亚洲人体内产生的抗HIV的抗体似乎比其他人种多。

 

 

 

随着人类对AIDS认识的逐渐深入,通过积极自我预防、xxxx的合理应用及新型xx的开发研制,预计21世纪人类将会消灭世纪之灾——AIDS。疫苗 目前有10余种HIV疫苗正在临床试验,但尚未获得有确切疗效的HIV疫苗。

 

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