透明质酸填充剂：一个全面的回顾

原文：

Hyaluronic Acid Fillers: A Comprehensive Review

Facial Plastic Surgery

May 2009

摘译：ericyang66

关键词：组织填充，皮肤年轻化，透明质酸，Restylane, Perlane

透明质酸类产品作为填充剂，有着简单易行，过敏反应率低，无需皮试等优点而广泛应用于皮肤美容。本文回顾了经FDA批准，在美国应用的9种透明质酸填充剂（Restylane,Perlane, Juvederm Ultra, Juvederm Ultra Plus, Elvess, Prevelle Silk, Hylaform, Hylaform Plus, and Captique）的疗效。另外在文章发表的同时，欧洲生产的Puragen Plus于2009年春季被FDA批准应用于临床。

透明质酸

1934年哥伦比亚大学Karl Meyer首先发现了透明质酸，这是一种广泛存在于人和动物体内的粘多糖，是细胞外基质的主要成分之一，化学结构上各物种间无差异。透明质酸由葡糖醛酸和 N-乙酰葡糖胺两个二糖分子的多聚体（图1）。在皮肤中透明质酸是吸附和维持水分的主要结构，随着年龄的增加，皮肤中透明质酸含量不断减少，皮肤含水量下降，皮下组织体积减少，注射透明质酸可以逆转皮肤老化，使皮肤恢复活力。

我们主要探讨了各种透明质酸填充剂在来源，交链过程，胶体流动性，以及透明质酸含量上的不同。

图1

Hylaform系列是{wy}的动物源性的透明质酸填充剂，来自鸡冠，其余均为非动物源性，经链球菌发酵工艺生产出来。

人体可以将水化的透明质酸迅速降解为二氧化碳和水，交链化可以显著延缓透明质酸被降解的过程。目前有四中化学交链方法，Restylane/Perlane和Juvederm系列采用的是丁二醇甘油二酯法，Prevelle Silk，Captique，和Hylaform系列采用的是二乙烯基砜法，Elevess采用的是二氧化碳酰亚胺法，Puragen采用的是 1，2，7，8-二环氧辛烷法。多数产品{zh1}是由单个乙醚交链在一起的，只有Puragen系列是由乙醚和酉旨双交链在一起，这一交链的结果可以使产品更加稳定，可以大大延长在体内的美容效果。

交链化过程可以{zh1}可以产生微粒状和非微粒状胶体，微粒状透明质酸胶体较硬，通过筛选可以形成不同分子大小的产品。与此相反，非微粒状胶是由交链的透明质酸长链两端结合，一些短链附着在长链上形成网状结构，这样形成的胶体均匀一致。目前{wy}被FDA批准的非微粒状透明质酸是Juvederm系列。微粒状胶体依赖分子大小来决定其在体内的稳定性，而非微粒胶依赖交链的强弱来决定其在体内存在的时间。图2显示两种胶体放大后的形状。

胶体流动性决定了胶体的随形性，是由透明质酸链的分子大小和含量所决定的。小分子低含量的胶体流动性好，胶体软，适合应用于眼周和口唇等组织较软的区域（图3）。相反较硬的胶体适合于填充较深的褶皱和凹陷。表一总结了各种透明质酸填充剂中透明质酸的含量和分子大小，可以根据临床需要选择适合的产品。

RESTYLANE于1996在欧洲开始应用，2003年12月获得FDA批准，是xx发酵产品，全世界范围应用超过1000万例次。注射后可以诱导胶原纤维产生。首次注射可以维持6个月的疗效，首次注射后4.5个月再次注射，其疗效可以延长到18个月。

Perlane和Restylane是同一家公司生产的，区别在于分子大小，Perlane的胶体微粒为940-1090um，而Restylane的胶体微粒只有250-500um。Perlane于2007年获得FDA批准用于xx深层至皮下浅筋膜间填充。和Zyplast（一种胶原填充剂）以及 Restylane相比，在填充鼻唇沟时，同样的疗效Perlane用量最小。

JUVEDERM ULTRA AND JUVEDERM ULTRA PLUS于2006年获得FDA批准，和Zyplast对比研究对鼻唇沟填充的疗效发现，Juvederm Ultra和Juvederm Ultra Plus的疗效均好于Zyplast，一次注射可以维持疗效9-12个月，两者间比较Ultra Plus效果更好。

ELEVESS于2006年获FDA批准，产品中含有0.1%的偏亚硫酸氢盐，这是一种抗氧化剂，对亚硫酸盐过敏者不能使用。另外还含有0.3%的利多卡因。这种透明质酸产品的透明质酸含量非常高，达到20%，少量的胶体就可以达到满意的填充效果。

PREVELLE SILK于2008年获得FDA批准，产品中含有0.3%的利多卡因，该产品透明质酸含量{zd1}，但98%的透明质酸都是交链状态的，这就保证了产品的xx效果。对比试验中发现该产品的{zd0}优势在于疼痛感最轻，患者乐于接受。

HYLAFORM, HYLAFORM PLUS, AND CAPTIQUE1996年在欧洲开始应用，2004年获得FDA批准，和Zyplast对比xx鼻唇沟发现，Hylaform和Hylaform Plus具有与Zyplast等同的填充效果，疗效维持在4个月左右。

xx前评估

让患者充分了解到透明质酸填充剂带来的好处和可能的副作用，认真听取患者的期望，仔细检查将于注射部位，预测需要的用量，推荐注射2-4周后复诊以评估是否需要补充注射。我们发现4-6月重复第2次注射可以有效延长产品的xx效果（图5）。如果褶皱的形成与肌肉运动有关，填充同时使用肉毒素可以显著延长填充效果（图6）。xx前7天停用抗凝xx，xxxx，VitE以及一些xxx。xx前要询问过敏史。在唇部注射前我们应用一些抗疱疹病毒xx。

xx

xx前拍照，使用外用麻药敷30-60分钟，再用酒精xx。xx过程中使用冰袋可以降低疼痛，减轻瘀青的发生。我们通常在不含利多卡因的填充剂中加入1% 利多卡因0.2ml以及肾上腺素，可以明显缓解疼痛。注射手法包括连续注射、线状注射、扇形注射和交叉注射等，胶体即可以在穿刺后边退边注射，也可以在刺入同时边前进边注射。使用的针头越细越好，一般用30G的针头。注射后外用xxx软膏轻柔的xx局部，这样可以使胶体更加均匀散布在xx部位，不会形成明显的结节。大力的xx会加重局部水肿，应该避免。

副作用

通常的局部反应为注射针眼、xx、发硬、轻微瘙痒、瘀青、以及一些皮下小硬块。这些一般在注射后1周内自行消失。这些xx前都应该向患者交代清楚。xx后 2-4周复诊非常重要，在眼周和口唇部位的填充复诊时间则为xx后7天。真正严重的并发症和施术者误操作有关，主要是将胶体注射入血管，或者持续压迫血管，导致局部缺血坏死。其他并发症还包括持续的结节，肉芽肿形成以及过敏反应。备有透明质酸酶非常重要，一旦有严重并发症发生可以及时xx注射进去的胶体。

前瞻

透明质酸填充剂发展很快，在文章发表同时就有新的产品被FDA批准使用，以下是将要被批准的透明质酸填充剂。

Puragen在日本的试验研究中显示，xx后12个月，效果明显好于Restylane。Teosyal纯度高，过敏反应低，水肿和炎症反应最轻。

Revanesse在透明质酸链上交链了不可降解的右旋糖酐小体，大大增加了胶体的稳定性和填充能力。

此外还有Belotero、Atlean、Restylane Touch、Restylane Sub-Q、Juvederm Voluma等一大批新产品都在开发应用。