第四十五章抗结核病药及抗麻风病药
    {dy}节抗结核病药
    结核病是由分枝杆菌引起的慢性传染病．可侵及多个脏器，以肺部受累多见。结核病合理的化学xxxx是控制疾病发展和复发，及抑制结核杆菌耐药产生的关键。目前用于l临床的抗结核病药种类很多．通常把疗效高、不良反应轻少，病人较易耐受的称为{dy}线抗结核病药．包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺等；而将毒性较大、疗效较差，主要用于对一线抗结核药产生耐药性或用于与其他抗结核药配伍使用的称为第二线抗结核病药，包括对氨基水杨酸、氨硫脲、卡月B霉索、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸等。此外，近几年又开发出一些疗效较好、毒副作用相对较小的新一代的抗结核药，如利福喷汀、利福定和司帕沙星等。
    抗结核药亦可按作用机制的不同分为：①阻碍xx细胞壁台成的xx，如环丝氨酸、乙硫异烟胺；②干扰结核杆菌代谢的xx，如对基氨水杨酸钠；③抑制RNA合成药．如利福平；@抑制结核杆菌蛋白台成药，如链霉素、卷曲霉素和紫霉素(vlumycm)；⑤多种作用机制共存或机制未明的xx，如异烟肼、乙胺丁醇。

一、{dy}线抗结核病药
    异烟肼
    异烟肼(-删uaz·d)是异烟酸的酰肼，水溶性好且性质稳定。异烟肼与其他xx相比具有xx力强、币良反应少、可以口服且价格低廉的特点，是一线抗结核药c
    【xx作用殛作用机制】异烟肼对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用．是xx活动性结核的{sx}xx。其对静止期结核杆菌无杀灭作用而仅有抑菌作用．故xxxx后，结核杆菌可恢复正常的增殖活动。异烟肼作用强度与渗入到病灶部位的浓度宥关，低浓度时有抑菌作用，高浩度时有xx作用。其{zd1}抑菌浓度为u025加050mg／L。
    异烟肼的作甩机制至今尚未xx阐明，目前有以下几种观点：④通过抑制结拉杆菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成发挥xx作用；②通过抑制分枝菌酸的生物台成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸，使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致xx死T=_=o因异烟肼的这种抑制合成作用仅对分棱菌酸有效．因此异烟肼具有高度特异性而对其他xx无效；③异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。
    结核杆菌耐药性的产生是结核杆菌重要的生物学特性。耐药性机制尚未xx阐明，有观点认为是由于xx不能渗人xx内，或不能被xx摄取，使异烟肼难以发挥xx作用；另有人认为是由于在分枝杆菌的细胞中参与分枝菌酸生物合成的lnhA基因发生错译突变所致。异烟肼单独使用易产生耐药性，但停用一段时间后可恢复对xx的敏感性。异烟肼与其他抗结棱xx间无交叉耐药性。故临床上常采取联合用药以增加疗效和延缓耐药性的发生。
    【体内过程】异烟肼口服或注射均易吸收，口服后1～2h血浆浓度可达高峰，并迅速分布于全身体液和细胞液中，其中脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、纤维化或干酪样病灶及淋巴结中含量较高。异烟胼大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原形从尿中排出。异烟肼在体内的乙酰化过程是在肝脏中乙酰转移酶的作用下完成的。当机体内缺乏N一乙酰转移酶时，乙酰化过程受阻，异烟肼的代谢减慢，易致蓄积中毒。临床上依据体内异烟肼乙酰化速度的快慢将人群分为两种类型：快代谢型和慢代谢型．前者自。为70nun左右，后者为拍。若每日给药则代谢慢者不良反应相对重而多，若采用间歇给xx法．特别是每同一次给药，代谢快者疗效相对效差。故临床上应根据不同患者的代谢类型确定给xx案。遗传因素是影响异烟肼乙酰化速度的主要原因，表现为明显的种族差异。我国人群中两种代谢类型的分布为：快代谢型者约占sO％．慢代谢型者占2“，中间型约占24％，欧美国家则相反。
    【临床应用】异烟肼对各种类型的结核病患者均为{sx}xx．，对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用．规范化xx时必须联合使用其他抗结核病药．以防止或延缓耐药性的产生，对槊粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要耐注射给药。
    【不良反应】
    1神经系统常见反应为周围神经炎，表现为手脚麻木、肌肉震颤和步忐不稳等。大剂量可出现xx、头晕、兴奋和视神经炎。严重时可导致中毒性脑病和精神病。此作用是由于异烟肼的结构与维生紊B。相似，使维生素Be排泄增加而政体内缺乏所致。维生索B。缺乏会使中枢1氪基丁酸(G／kBA)减少。引起中枢过度兴奋，因此使用异烟肼时应注意及时补充维生素B。，预防不良反应的产生。xx患者同时应用异烟肼和苯妥英钠叮引起过度xx或运动失调，故xx及精神病患者慎用。，
    2肝脏毒眭异烟肼可损伤肝细胞，使转氨酶升高，少数患者可出现黄疸，严重时亦可出现肝小叶坏死，篑至死亡。异烟肼导致肝损伤的机制目前尚不清楚．有人认为可能与异烟肼在肝脏的乙酰化代谢过程有关．故应定期检查肝功。快代谢型患者对异烟肼敏感，故此型患者和肝功不良者慎用。
    3其他可发生各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综台征。
    异烟肼不良反应的产生与用药剂量及疗程有关，用药期间应密切注意及时调整剂量，肚避免严重不良反应的发生。
    【xx相互作用】
    1异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆紊类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢．血药浓度升高，合用时应调整剂量。
    2饮酒和与利福平台用均可增加对肝的毒性作用。
    3与肾上腺皮质xx台用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。
    利福平
    利福平(n自m岬1n)是利福霉素sv(n自mycln SV)的人工半合成品，橘红色结晶粉末。
    【xx作用】利福平xx谱广且作用强大，对静止期和繁殖期的xx均有作用．能增加链霉素和异烟肼的xx活性。利福平不仅对结核杆莆及麻风杆菌有作用，亦可乐灭多种G’和G球菌如金黄色葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌等．耐G一杆菌如太肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌等也有抑制作用。利福平xx强度与其浓度有关，低浓度抑菌、高浓度xx，其疗效与异烟肼相当。xx机制为特异性与xx依赖于DNA的RNA多聚酶的日亚单位结合．阻碍mRN^的合成，对人和动物细胞内的RNA多聚酶无影响。此外．利福平高浓度时对沙眼衣原体和某些病毒也有作用。利福平单独使用易产生耐药性．这与xx的RN^多聚酶基因突变有关，但与其他xxx无交叉耐药。
    【体内过程】利福平口服容易吸收．24h血浆xx浓度达峰值，自n为1 5嵋h。食物及对氨基水杨酸可减少其吸q5[．若两药台用。应间隔8～12h。利福平穿透力强，体内分布广，包括脑脊液、胸腹水结核空洞、痰液及胎盘。谈药主要在肝脏代谢为去乙酰基利福平，其xx能山较弱仅为利福平的1／1【l。利福平从胃肠道吸收以后，由胆汁排泄．进行肠肝循环。由十xx及代谢物呈橘红色，加之体内分布广，故其代谢物可使尿、粪、唾液、痰、泪液和汗均呈橘红色。本药为肝药酶诱导剂，连续服用可缩短自身的“m。
    【临床应用】利福平与其他抗结核药联合使用可xx各种类型的结核病，包括初治及复发患者。与异烟肼含用xx初发患者可降低结核性脑膜炎的病死率和后遗症的发生；与乙胺丁醇及口№嗪酰胺合用对复治患者产生良好的xx技果。也可xx麻风病和耐药金葡菌及其他敏感xx所致感染。因利福平在胆汁中浓度较高，也可用于重症胆道感染。此外，利福平局部用药可用于抄眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎的xxo
    【不良反应】
    1胃肠道丘应常见恶心、呕吐、xx、腹泻， 般不严重。
    2肝脏毒性长期大量使用利福平可出现黄疽、肝肿大、肝功能减退等症状，严重时可致死亡。此种不良反应在慢性肝病患者、酒精中毒患者、老年患者或者使用异烟肼者发生率明显增加．其机制尚不清楚。故用药期间应定期复壹肝功能，严重肝病、胆道阻塞患者禁用。
    3“流感综台征” 大剂量间隔使用时可诱发发热，寒战、xx、肌肉酸痛等类似感冒的症状。其发生频率与剂量大小、间隔时间有明显关系，所以间隔给xx法现已不使用。
    4其他个别患者出现皮疹、药热等重症反应。偶见疲乏，嗜睡、头昏和运动失调等。由于利福平是肝药酶强诱导剂，可使肾上腺皮质xx、口服避孕药、口服抗凝剂、洋地黄毒苷等xx的代谢加快+疗效降低．合并使用时应注意调整剂量。此外，动物实验证实该药有致畸作用，故禁用于妊娠早期妇女。
    lxx的相互作用】 利福平是肝药酶诱导剂，可加速自身盟许参xx的代谢，如洋地黄毒苷、奎尼丁普萘洛尔、维拉帕米、巴比妥类xx、口服抗凝血药、氯贝丁酯、美沙酮及磺酰脲类口月匣降血糖药、口服避孕药、糖皮质xx和茶碱等。利福平与这些xx台用注意调整剂量。
乙胺丁醇
乙胺丁醇(e山打巾u吣1)是人工合成的乙二胺衍生物。
【xx作用】乙胺丁醇对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用。其作用机制为与二价金属离子，如M矿络台．阻止菌体内亚精胺与Mg“"结合，干扰xxRNA的台成，起到抑制结核杆菌的作用。乙胺丁醇对其他xx无效。单独使用可产生耐药性，降低疗效，因此常联合其他抗结核病药使用．日前尤交叉耐药现象。临床主要用于对异烟肼和链霉素耐药或对对氨基水杨酸钠不能耐受的结核病患者的xx．其有效浓度为1～5“g／IIll。
    【体内过程】口服吸收快，经2—4h血浆浓度即可达峰值．并广泛分布于全身组织和体液，但脑脊液浓度较低。乙胺丁醇大部分以原形经肾排泄，少部分在肝脏内转化为醛及二羧酸衍生物由尿液排出，对肾脏有一定毒性，肾功能不良时应慎重使用。
    【临床应用】用于各型肺结核和肺外结核。与异烟肼和利福平台用xx初治患者，与利福平和卷曲霉素合用xx复治患者．．特别适用于经链霉素和异烟肼xx无效的病人。因其安全有效、不良反应发生宰低，耐药性产生慢，目前已取代对氨基水杨酸钠成为一线抗结核药。
    【不良反应】己胺丁醇在xx剂量下一般较为安全，但连续大量使用2咱个月可产生严重的毒性反应，如球后视神经炎引起的弱视、红绿色盲和视野缩小。如及时停药井给予大剂量的维生岽B。，有恢复的可能，故应定期检查视力。偶见胃肠道反应、过敏反应和高尿酸血症，因此有痛风病者慎用。
    链霉素
    链霉素(streptc，mycm)是{dy}个有效的抗结核病药，在体内仅有抑菌作用．疗效不及异烟肼和利福平。穿透力弱，不易渗人细胞、纤维化、干酪化病灶．也不易透过血脑屏障和细胞膜，因此对结核性脑膜炎疗效最差。结核杆菌对链霉素易产生耐药性，且长期使用耳毒性发生率高，只能与其他xx联合使用，特别是重症肺结核几乎不用链霉褒。xx机制、不良反应详见第四十一章。
吡嗪酰胺
吡嗪酰胺(pvr扯i…de，PzA)口服易吸收．n^为6h。体内分布广，细胞内和脑脊液中浓度较高。大部分在肝脏水解成吡嗪酸，井羟化成为5一羟吡唪酸，少部分原形药通过肾小球滤过由尿排出。吡嗪酰胺在酸性环境下对结桉杆菌有较强的抑制和杀灭作用。吡嗪酰胺单独使用易产生耐药性，与其他杭结校病药无交叉耐药性，与异烟肼和利福平合用有协同作用，是联合用药的重耍成分。
呲嗪酰胺长期、大量使用可发生严重的肝脏损害，出现转氨酶升高、黄疽甚至肝坏死。因此，用药期间应定期检查肝功能，肝功能不良者慎用。此外尚能抑制尿酸盐排泄，诱发痛风。
二、第二线抗结核病药
对氨基水橱蕊钠
对氨基水杨酸钠(so血um p……“’叫lak)为二线抗结核病药。口服吸收良好．2h左右血浆浓度达峰值，“n为1h，可分布于全身组织和体液(脑脊液除外)。对氨基水杨酸钠主要在肝脏代谢，大部分转化成乙酰化物，从肾脏排出，肝、肾功能不良者慎用。对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结棱杆菌有抑菌作用，xx谱窄，疔效较一线抗结核药差。其作用机制不清，一般认为是由于对氨基水杨酸钠可竞争抑制二氢蝶酸合酶．阻止二氢叶酸的合成，从而使蛋白质台戚受阻．抑制结棱杆菌的繁殖。xx对对氨基水橱酸钠亦可产生耐药性，但较链霉素轻。目前临床上，主要与异烟胼和链霉素联合使用．延缓耐药性产生．增加疔敬。对氨基水杨酸钠不宜与利福平台用，因其可影响利福平的吸收。常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出现肝功能损害。对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，见光可分解变色，故应用时应新鲜配制，并在避光条件下使用。
乙硫异烟胺
乙硫异烟胺(e[h…扪ude)是异烟酸的衍生物。单用易发生耐药性。不良反应较多且发生率高，以胃肠道反应常见．表现为古欲不振、恶心、呕吐、xx和腹泻，患者难以耐受。故仅用于一线抗结核药xx无效的患者．并且需联舍使用其他抗结核药。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。
    卷曲霉素
    卷曲霉素(c砷reornyctn>是多肽类抗生索。xx机制是抑制xx蛋白质合成。单用易产生耐药性，且与新霉索和卡那霉索有交叉耐药性。临床用于复治的结核病^。不良反应与链霉索相似，但较链霉隶轻。
    环丝氨酸
    环丝氨酸(叫dos—e)通过阻碍xx细胞壁的台成对多种革兰阳性和阴性菌有xx作用，抗结核作用弱于异烟肼和链霉紊。其优点是不易产生耐药性和交叉耐药性。主要不良反应是神经系统毒性反应、胃肠道反应及发热。临床用于复治的耐药结核杆菌患者，井应与其他抗结棱药联合使用。
三、新一代抗结核病药
    利福定
    利福定(ihdn)为我国首先应用于临床的人工合成利福霉素的衍生物。xx作用强大，xx谱广。其抗结核杆菌能力强于利福平，对麻风杆菌的抑制作用也优于利福平。其xx机制、耐药机制与利福平相同，不良反应与利福平相似。利福定与利福平有交叉耐药现象，故不适用于后者xx无效患者。一般情况下利福定与异烟肼、乙胺丁醇等合用，可延缓耐药性的产生。但通过临床的观察发现，它的稳定性差、易改变晶形而失效、且复发率也较高，现已少用。
    利福喷汀
    利福喷汀inhpenⅡne)也是利福霉素的衍生物，xx强度为利福平的七倍。其特点为hn长，为26h，每周只需给药2次。利福喷汀具有一定的抗艾滋病(AIDs)能力。显示r比较好的应用前景。由于其在临床使用的时间不长，对其疗敢和不良反应的认识尚需要更多的病例观察和评价。
    司帕沙星
    司帕沙星(·~parflo～n)为第三代氟喹诺酮类的代表xx，xx谱广，对G’、G’、xxx，支原体、衣原体、分枝杆菌均有较强的杀灭作用。xx机翩为抑制xxc}lqA回旋酶。对于有多种耐药性的菌株均有效．被认为是一类有发展前景的新型抗结校病药。其严重不良反应为光敏反应，宜慎用。
四、抗结核药的应用原则
    抗结核化学xx的xx是xx结核病的主要手段。从群体角度。旨在通过化疗缩短感染期，降低感染率、患病率及死亡率。就个体而言，是为了达到临床和生物学xx的目的。合理化疗是指早期、适量、联合、规律及垒程用药。
    1早期用药是指患者一旦确诊为结核病后立即给药xx。早期括动性病灶处于渗出阶段．病灶内结核杆菌生长旺盛，对抗结核药敏感，xx易被抑制或杀灭。此外患病初期机体抵抗力较强．局部病灶血运丰富，xx浓度高，能促进炎症吸收、痰菌转阴，从而获得满意疗效。而晚期由于病灶的纤维化、干酪化或空洞形成，病灶内血血液循环不良，xx渗透差+疗效不佳。
    2联台用药是指根据不同病情和抗结核药的作用特点联合两种或两种以上xx以增强疗效，并可避免严重的不良反应和延缓耐药性的产生。例如早期轻症肺结核{zj0}xx方案为成人异烟肼5m∥(0g d)({zd0}量为300ll】曲、利福平口服600m∥d、维生翥B6 15^。0fn∥d，持续xx9～12个月；中度肺结核可采用异烟肼300m目q，乙胺丁醇15rng／’吨；-d)，xx18吨4个月，或者根据患者的病情调整用xx案。
    3适量是指用药剂量要适当。药量不足，组织内xx难以选到有效浓度．且亦诱发xx产生耐药性使xx失败；xx剂量过大则易产生严重不良反应而使xx难以继续。
    4坚持全程规律用药结核病的xx必须做到有规律长期用药，不能随意改变xx剂量或改变xx品种，台则难以获得成功的xx。结核病是一种容易复发的疾病，过早的停药，会使已被抑制的xx再度繁殖或迁延，导致xx失败。所以．规律全程用药．不过早停药是化疔成功的关键。

    第二节抗麻风病药
    氨苯砜
    【作用与应用】氨苯砜(d”一，DDS)是xx麻风的{sx}xx，xx谱与磺胺类药相似。由于其抗麻风杆菌作用可被眦A拮抗，目此有人认为#扰菌机制可能与磺胺相同。氨苯砜单用易产生耐药性，与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。xx时以小剂量开始直至最适剂量为止．一般用药3两个月症状开始有所改善，xxxx消失至少需tq年时间．因此在xx过程中不应随意减少剂量或过早停药。
    【体内过程】口服吸收缓慢而xx．4娟h血药浓度¨迭峰值。氨苯砜吸收进A体内后广泛分布f全身组轵和体液．肝和肾中浓度{zg}．其次为皮肤和肌肉。此外．病变皮肤中的xx浓度卫较正常皮肤高。xx在小肠吸收后通过肝肠循环重吸收回血液，故在血液中存留时间较长，t，，：为11)~S0h，宜采用周期性间隔给xx案，u免发生蓄积中毒。氪苯砜可经胆什排泄，亦可在肝脏内己酰化后从尿中排出。
    【不良反应】氨苯砜较常见的不自&应是溶m性贫血和发绀，葡萄糖6一磷酸脱氧＆(G一6一PD)缺￡者轻导发生，其次为高铗血红蛋白m症。口服氰荦砜可出现目肠道反应xx&周围神经病变、药热、皮疹、血尿等。对肝脏亦有一定毒性，应定期检查m象及肝功。此外，xx早期或xx增量过快可引起“砜综合征”，表现为发热．不适、剥脱性皮炎、黄疸伴肝坏死、淋B结肿太、贫血等。严重贫血、G一6一PD酞乏、肝肾功能不良，过敏者及精种病患者禁用。
    其他xx
    氯法齐明(clof~zirmne，氯苯吩唪)对麻风杆菌有抑制作用，与氨苯砜或利《平台用xx备型麻风病。主要不自反应是使皮肤及代谢物成红棕色。
    巯苯咪唑(me．aptophenylin~azole，麻风宁)是新型抗麻风药，疗效较砜类好。其优点是疗程短，毒性小，不易蓄积．病^易于接受。亦可产生耐药性，不良反应为局限性皮肤瘙痒和诱发“砜综舍征“。巯苯咪唑适用于xx各型麻风病及砜类xx过敏者。
    利福平杀灭麻风杆菌作用较氨苯砜快，毒性小，一般作与氨苯砜联合应用的xx使用。
    大环内酯类xx如罗红霉素、克拉霉素亦具有抗麻风菌作用，且不良反应轻，患者容易接受。