在前不久于法国巴黎举行的国际药剂学研究进展研讨会上，有关靶向给药制
剂的论文占所有大会交流论文数量的比例已由原来的第二位（原{dy}位为缓释、
长效制剂）上升到{dy}位。这充分反映了靶向给药制剂的研究已成为当前国际药
剂学发展的重点。在这些新型靶向xx释放系统中，口服结肠靶向释药系统（OC-
TDDS）的研发与应用近年更是获得了较大的进展。人们对结肠靶向给药产生兴趣
源于对xx溃疡性结肠炎的xx吡柳磺胺(Sulfasalazine)作用方式的充分了解，
在后来的研究中又发现口服轻泻剂只有到达大肠后才发挥作用，研究人员由此开
始考虑其它类型的口服xx能否在到达结肠后才发挥疗效。由于直肠给药很少能
把xx运送到结肠，使得升结肠和大部分横结肠只有通过口服途径方能接收到药
物的有效成分，口服结肠靶向给药系统是“通过传递技术口服给药后，xx在上
消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用”的一
种独特的xx释放形式。
　　由于原来的普通片剂不能满足结肠局部吸收的临床要求，从而引发了众多制
药企业对口服结肠靶向给药系统（OCTDDS）的不断开发。世界各大从事释药系统
（DDS）研发的制药公司（如美国的Glaxo公司、Alza公司、3M公司等）均投入大
量的人力财力进行OCTDDS技术的研发，并尽快将产品推向市场。所以发展OCTDDS
技术具有重要临床意义，近年一些新的OTDDSxx开始被运用于临床中，并取得
了较好的xx效果。
　 　——编者按
　　 三种制备技术确保xx到达结肠
　　结肠因其特殊的生理环境而特别适用于作为某些特殊疾病xxxx的靶向器
官，近年来结肠靶向给药系统在制剂学和靶向材料研究等方面取得了很大进展，
为了保证xx在到达结肠前不被胃和小肠所分解和吸收，研发人员开始将多种新
型制备技术运用于OCTDDSxx的生产工艺中。经过不断摸索和反复实验，最终认
定了以下三种新技术可以实现上述目标：把xx运送到结肠部位的保护性包衣；
具有延时作用的缓释制剂；结肠靶向黏附释药系统。根据xx所含有效成分性质
的不同，可以针对性地选用其中的某一种制备技术。
　　■依赖pH值变化选择作用部位
　　包衣法又称pH值依赖型释药系统，即根据胃肠道pH值的变化，运用肠溶材料
包衣可使xx在胃和小肠中不产生释放作用；而当xx到达小肠末端和结肠时（
此时pH值接近7），包衣材料发生溶解而将xx释放出来。甲基丙烯酸共聚物、
羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素等辅料均可用作肠溶材
料。例如将酸醋酸纤维素(CAB)制备成微球，包载xx肠道紊乱的皮质xxxx
布德松Budesonide(BDS)，在CAB浓度是6%和8%时，微球均得到很高的包封率，微
球粒分别是60微米和110微米；然后再用丙烯酸树脂Eudragit S把微球包衣（制备
CAB微球和用Eudragit包衣均采用油相乳化溶剂挥发法），得到类似微囊的结构。
此类制剂的体外释放研究表明，在pH值低于7时，没有xx释放，当pH值达到7时，
Eudragit溶解并释放xx，此时CAB疏水微球对xx有很好的控释作用，其控释
性能取决于CAB的浓度。
　　国外曾研制了一种以Eudragit L和S混合物为衣层的胶囊，衣层从进入小肠即
开始溶解，但其厚度保证胶囊在到达结肠后方释出xx，因此其释药机制兼有pH
值敏感型及时滞型的特点，可通过对衣层的控制使xx在结肠的不同肠段释放。
临床试验证明，在所有受试者中，超过90%的人实现了结肠定位。
　　国内在此方向的研究也取得了可喜进展，由潮州药用胶囊厂研制的“通便胶
囊”，其胶壳即采用EudragitS/L包衣。口服后内含的xx植物油直接在大肠发
挥润滑肠道、软化粪便、促进肠道蠕动、提高肠内容物的推进速度等作用。187
例xx患者使用该制剂的总有效率达93.8%。
　　■利用难溶材料推迟释药时间
　　研究表明，尽管胃排空时间极不规则，但在小肠段物质的转运时间相对要恒
定得多，通常为3～4小时。基于此点设计出的时滞型结肠靶向系统，可确保xx
在离开胃部3～4小时后开始释放。设计结肠靶向缓释制剂时要考虑三点：一是要
使xx在胃中不释放；二是xx要具有一定滞后时相；三是让活性xx在结肠部
迅速释放。这种结肠靶向给药系统也被称为按预定方案定位释放的给药系统(TPDDS
)，常用缓释技术包括难溶材料包衣片和难溶材料骨架片。
　　用难溶材料包衣制备缓释制剂可使xx释放变得缓慢，xx在到达结肠后才
开始释放，从而实现靶向给药的目的。有人设计了一种结肠用渗透泵，这一装置
外包肠溶衣，在到达小肠后衣层开始溶解，在释药孔以下为不含xx的空白层，
它xx溶化需3～4小时，当该装置到达结肠后含药层才开始发挥作用；另有一种
时滞型释药系统采用在固体剂型外先后包羟丙甲基纤维素（HPMC）和肠溶性材料
的方法，当外层肠溶材料溶解后，HPMC发生凝胶化并逐渐溶蚀。根据这一原理制
成的酮洛芬（Ketoprofen）片采用水/乙醇/聚乙二醇为溶剂，{zh1}制成高黏度的
HPMC包衣液，在体外试验中达到了预期效果。
　　另外，硫酸软骨素(Chondroitin)与“1，12-二氨基十二烷”的交联聚合物
水溶性明显降低，其特殊的理化性质也可被用做结肠靶向给药的载体。
　　国外有一种名为“TimeClockTM”的药品，它在固体药芯外包上一层由疏水
性物质、表面活性剂和水溶性聚合物组成的衣层来达到结肠释药的目的。其中一
种以卡巴蜡、蜂蜡、司盘和HPMC制成的包衣液，能使xx在体内约5.5小时后开
始崩解。
　　■通过载体运送实现直接黏附
　　结肠靶向黏附释药系统可将xx运送到结肠部，释放出含药微粒，并使含药
微粒在一定的时间内黏附在结肠黏膜表面，从而延长xx的作用时间；由于能承
受消化道内容物的转运推动力，xx可直接扩散到结肠黏膜细胞被吸收，而没有
从内容物中扩散出来的过程，因此释放和吸收更xx、更xx。
　　目前，用于结肠靶向黏附释药系统的载体多数是非特异性载体，如海藻酸盐、
纤维素衍生物、葡聚糖、卡波姆、明胶、果胶、壳多糖等，其中卡波姆的应用最
为广泛。而特异性载体的应用仍存在一定的局限性。
　　结肠靶向给药系统的研究这些年取得了很大的成就，其中一些产品已用于临
床并开始上市。但值得指出的是，该领域的研究同样也仍存在一定的局限性，由
于消化道的pH值并非连续线性增加，其转运时间又受食物、性别、疾病等个体因
素的较大影响，因此还有部分OCTDDSxx的定位性较差，有时还不能使xx的有
效成分xx到达结肠靶标。
　　 文/张发宝
　　 实现蛋白多肽类xx的口服吸收
　　结肠近端的营养物质非常丰富，是菌群生长最快的区域，同时由于菌群分解
食物残渣中的纤维素等碳水化合物，产生的有机酸、甲烷、氨等物质使结肠近端
的pH值降低，抑制了蛋白水解酶的活性，与小肠处相比蛋白水解酶的活性约降低
20～60倍；至降结肠及直肠等处，由于pH值升高，蛋白水解酶的活性明显增强，
故一般认为升结肠处为蛋白多肽类xx的{zj0}给药部位。
　　同时，结肠所具有的下述特点更使其在蛋白多肽类xx吸收方面具有重要意
义：①结肠黏膜两侧的电位差是xx吸收的主要动力；②结肠壁对大分子的屏障
作用比小肠处小，因此有利于蛋白多肽类xx的吸收；③结肠可吸收大量水分，
这也有利于蛋白多肽类xx通过溶剂牵引方式被吸收；④结肠上皮对表面活性剂
较为敏感，故可通过添加吸收促进剂的方法促进大分子xx吸收。
　　另外，在结肠内还生存着超过400种的有益菌群，菌群浓度达1011/毫升肠液，
这是它区别于消化道其他部位的一个显著特征。在这些菌群中以类杆菌和双歧杆
菌为主，另外还有少量梭状芽孢杆菌、肠杆菌、肠球菌及乳酸杆菌。结肠菌丛产
生的酶可以催化多种代谢反应，这也有利于蛋白多肽类xx的吸收。
　　一般认为，在结肠部位，蛋白多肽类xx大部分通过细胞间途经吸收。但因
结肠处细胞之间结合紧密，且吸收面积远小于小肠，因此与小肠相比，这一途径
显得很有限。当然，这一局限性可通过添加吸收促进剂和延长xx滞留时间加以
克服；而且由于结肠运动缓慢，促吸剂能在该部位达到较高浓度，更有效地发挥
作用。研究显示，以油酸和胆盐作吸收促进剂时，降钙素（Calcitonin，分子量
为3527）在结肠的吸收增大了9倍；而胰岛素在与促吸剂合用后，使血糖下降了3
0%～45%。这些研究结果无疑为蛋白多肽类口服给药的可行性提供了有力的支持。
　　结肠里的物质转运速度缓慢，xx能在此滞留20～30小时，研究证明xx体
积的大小对其转运速度影响较大。以不同直径的片剂进行研究，发现xx通过结
肠的时间与其体积成反比。因此如果希望xx在该部位发挥长效作用，应减小制
剂体积。
　　近来有人提出所谓“结肠闭合室”理论，该理论认为，由于结肠段运动极为
缓慢，因此可将其视为由所有未被吸收的养分、水分、代谢产物组成的一个封闭
“隔室”。xx可在此处浓集，构成“储库”，并由此吸收入血，从而可保证药
物以一种恒定的速度被吸收（零级吸收曲线）。有学者研究了苯钠普利在人体及
实验犬结肠处的吸收，结果表明，xx均呈零级吸收，当加入吸收促进剂后，药
物的吸收量虽有所增加，但并未改变零级吸收的特点。这一特性可确保蛋白多肽
类与促吸剂在该部位始终同步吸收，而使xx在整个吸收期内处于一种平稳的吸
收状态。
　　文/刘歆
　 　多糖类生物降解法成为OCTDDS研发新热点
　　OCTDDSxx应用的研究发展很快，尤其是在溃疡性结肠炎、Crohn症、结肠
直肠癌的局部xx中取得了较大进展，同时在蛋白多肽类xx口服给药以及xx、
关节炎的缓释xx中也有很好的发展前景。当然，这些成果都是建立在新型结肠
靶向材料的研发基础之上。近年一种更新的OCTDDS技术——多糖类(Polysaccha-
rides)生物降解材料的运用，可使xx在结肠部被结肠特有的微生物酶所分解，
从而释放出xx。生物降解材料是近几年结肠给药的一个研究热点，此类靶向技
术的发展对OCTDDS的研究产生了巨大的推动作用。
　　■优点突出应用广泛
　　生物降解技术又称为酶触发释药系统，其技术核心是利用结肠菌群产生的酶
作用于包裹材料而引起xx的释放，因此这一给药系统具有更强的靶向性。目前
世界上已开发及合成出十几种生物降解材料，其中以多糖类材料的运用与研究进
展最快。
　　多糖类大分子作为一类新开发的结肠靶向给药系统的适宜材料，具有不可比
拟的优越性：①在消化道上部（胃、小肠内）通常不被吸收，而能被结肠xx专
一性降解；②作为xx化合物，不仅价廉易得，而且其安全性已经被证实，作为
药用辅料也已载入各国药典；③多糖类作为xx载体已经有多年的应用历史，此
xx聚合物家族有很多种类的衍生物，分子量范围宽，化学组成各异，多数具有
较好的生物降解性和较高的稳定性，且毒性较低。
　　但这类化合物往往是水溶性大分子，因此需要对其结构进行改造或形成衍生
物，在不削弱其靶向性的前提下，提高疏水性，以便更有效地保护xx。目前常
用的多糖类化合物主要有：直链淀粉、果胶、葡聚糖、壳聚糖等。
　　■直链淀粉抵御胰酶作用
　　直链淀粉是淀粉的主要组成成分，它可在一定条件下胶化形成衣层，这种衣
层可抵御胰α-淀粉酶的作用，能被结肠xx产生的淀粉酶所降解。国外有学者
研究了用直链淀粉包衣的微丸的结肠定位性，为克服直链淀粉在胃肠液中膨胀的
缺点，研究人员在包衣液内加入了水不溶性的乙基纤维素，从而可制出压力控制
型结肠靶向胶囊。采用这一包衣液制成的5-氨基水杨酸(5-ASA)结肠靶向胶囊在
体外溶出实验中经12小时不溶解，当溶出介质中加入结肠内容物后，xx开始释
放；对实验犬和健康志愿者进行体内试验结果显示，5-ASA在给药后3～5小时进
入体循环，这与xx到达结肠部的时间相一致。而且这一剂型在室温下放置一年
仍很稳定。
　　■果胶钙提高xx疏水性
　　果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质。经研究发现结肠内菌群可产
生果胶酶，能够特异性降解这一大分子物质。研究人员采用果胶作为片剂衣层，
16名受试者口服该片后，以γ-闪射技术跟踪其体内情况。结果表明，所有药片
均在结肠崩解。果胶具有一定的水溶性，但在将其制成钙盐之后，水溶性大大降
低。有学者将难溶性的果胶钙与吲哚美辛混合制成压片，这种片剂在pH值为7的
缓冲液中24小时的释放量＜10%，而当进入结肠内容物后，24小时内xx释放接
近60%。进一步的研究表明，果胶钙中Ca2+的含量与其疏水性直接相关：当Ca2+
含量增加时，形成的产物疏水性更强。实验发现，各种可降解果胶的酶其活性的
激发及维持均离不开Ca2+。因此，尽管材料的疏水性随Ca2+含量增大而增强，却
更易被酶降解。
　　■聚糖类材料调控xx释放
　　有研究者研发出糖皮质xx-葡聚糖前体xx，用于慢性结肠炎，解决了糖
皮质xx长期用药的剂量和副作用问题。其具体制作过程为：通过二羟酸(丁二
酸或戊二酸)把糖皮质xx与葡聚糖连接起来，平均分子量是72600。体外释放试
验表明，这种前体xx能抵抗上消化道中酶的水解作用，当到达盲肠和结肠部位
时葡聚糖被xx酶迅速降解而释放出糖皮质xx，说明葡聚糖酶的特异性并没有
因为连接了糖皮质xx而丧失。
　　又如将葡聚糖与二异氰酸交联后形成的化合物制成水凝胶，在体内及体外试
验中证明这一凝胶均能被结肠部位特有的葡聚糖酶降解，并发现调节凝胶的化学
组成可以控制凝胶在消化液中的膨胀性和机械强度，保证xx在胃及小肠内不释
放或少量释放。研究者利用这一凝胶制成直径6.6毫米的氢化可的松片，体外试
验表明：xx的释放速率主要受凝胶的交联密度和葡聚糖酶的控制，并与xx本
身的亲水性有关。
　　一些学者用壳聚糖胶囊制备出胰岛素的结肠靶向给药系统。该系统的体外释
放试验表明，其在人工胃液中未发生释放，而在人工结肠液里有显著的释放；体
内动物实验表明，口服含有20IU胰岛素和甘胆酸钠的壳聚糖胶囊后，胰岛素的吸
收很快，降血糖作用明显，降血糖作用在给药8小时后开始，这与xx到达结肠
的时间相一致。另外，将壳聚糖和丙烯酸树脂结合使用，能更好地控制xx在结
肠中的释放。生物降解技术被认为是最有代表性的结肠靶向给药体系，目前在
OCTDDS研究中的应用也最为广泛。存在的关键问题是如何进一步提高高分子材料
的疏水性以及更理想地降低其膨胀度。另外，如何使xx在xx作用下尽快释
放出来以及促进机体吸收，仍是需要制剂工作者进一步研究的课题。
　　 文/王新刚
　　相关链接：其它生物降解材料
　　偶氮聚合物(Azopolymers)：xx释放速度取决于偶氮聚合物的溶胀度，而
溶胀度则随着由小肠至结肠的pH值增加而增加。偶氮聚合物可在结肠xx偶氮分
解酶的作用下分解，用偶氮聚合物包衣胶囊作为蛋白多肽类xx的结肠靶向载体，
可以保护蛋白多肽类xx免受消化液酶的破坏，进而获得理想的定位效果；偶氮
苯与丙烯酸树脂共聚物的释放效果更好，由此制备的布洛芬(Ibuprofen)共聚物
包衣胶囊在体外释放介质中19小时共释放了(98.7±1.1)%，而没有丙烯酸树脂的
偶氮合物包衣胶囊只释放了(26.2±4.9)%。
　　和环糊精(Cyclodextrins)：环糊精可在结肠微生物发酵作用下被分解为寡
糖，不容易被水解，因此不会在胃和小肠中释放xx。根据其释放机理可运用环
糊精制备出前体xx，此类xx在到达盲肠和结肠部后，环糊精才被分解开环，
接着酯键被水解，xx释放出来。
　　瓜尔豆胶：瓜尔豆胶可被结肠菌群降解，但因其亲水性和膨胀性过大，有可
能使xx在小肠即开始释放。为提高其疏水性，采用瓜尔豆胶与丙烯酸树脂的混
合物对片剂进行包衣，体外试验证明，该衣层不仅疏水性增强，且仍能为结肠细
菌所降解。