复旦大学华山医院戎兰
流行病学
美国每年发病率为1.8%美国1998年患病人口约680万,包括新增和复发者2000年xx溃疡病xx的花费达6.2亿美元,不包括诊断及生活质量受损引起的间接支出10%人一生中患此病
流行病学
死亡率下降,GU仍高于DU(1)人类平均寿命延长和老年人多罹患GU有关(2)NSAIDs应用,致溃疡发生出血和穿孔率升高
概念
病理学:深度达到或穿透粘膜肌层影象学,内镜:大于5mm部位:接触消化液的部位
发病机制
尚未xx阐明胃粘膜的防御因子与攻击因子失衡
黏膜防御系统
正常胃粘膜保护性屏障,是一种积极的动态保护过程胃黏膜通过黏膜上、黏膜及黏膜下三层组织防御因子,快速地修复损伤,阻止有害因子侵袭
黏液-碳酸氢盐的屏障
黏液:上皮细胞和胃腺黏液细胞分泌,主要成分:粘蛋白,粘多糖,有弹性,粘滞性碳酸氢盐:上皮细胞分泌,相当于胃酸{zd0}排出量的5%~10%, 作用:缓冲机械损伤,粘液中HCO3-中和胃酸,吸附胃蛋白酶
细胞紧密相连
上皮细胞对高浓度酸具有抵抗力细胞脂蛋白膜间紧密相连,维持黏膜层的电子梯度,防止H+反渗
黏膜修复和重建
胃黏膜上皮细胞处于不断再生和脱落的平衡中,胃黏膜上皮细胞70-90小时更新一次表面上皮细胞损伤后,数分钟内受损粘膜即重新上皮化,进行整复
黏膜修复和重建
黏液样罩膜(mucoid cap):覆盖于损伤部位,由凝胶样黏液、纤维蛋白、细胞碎片组成,保持上皮层完整性;罩膜内pH5,有利于基底膜细胞的迁移
黏膜的微循环
提供黏膜细胞代谢营养物质和氧气,营养减低,ATP含量下降,黏膜损伤不易愈合运走组织中的H+,向黏膜表面运送HCO3-, 维持细胞内的酸碱平衡
黏膜防御的调节
细胞生长因子(EGF)来源腮腺和十二指肠腺,促进黏膜细胞蛋白质合成,加快黏膜的再生和修复,对胃上皮细胞有营养作用,抑制胃酸的分泌
黏膜防御的调节
前列腺素:刺激黏液和碳酸氢盐分泌,增加表皮活性脂质成分,增加局部血流量,增进细胞内溶酶体和细胞膜稳定,减少炎症介质的释放
黏膜防御的调节
一氧化氮(NO)增加黏膜的血流量三叶因子:小分子多肽,分子结构呈三叶形态.黏膜受损,分泌增加,与黏液中糖蛋白结合形成稳定的凝胶复合物生长抑素(SS)降低中性粒细胞与内皮细胞间相互作用,减少炎症反应,增加血流量
防御因素
作用机制
黏膜上层
黏液-碳酸氢盐的屏障
屏障作用,防止H+扩散
黏液样罩膜
覆盖于损伤部位,保持上皮层的完整性,提供罩膜下碱性或中性的微环境
表面活性磷脂
增加上皮细胞疏水性,增加黏液层的黏度
黏膜层
黏膜修复
黏膜损伤时,基底膜细胞快速上皮化重建
细胞紧密相连
保持电子梯度,防止上皮细胞酸化
酸的转运
转运HCO3-进入胃腔,中和胃酸,防止细胞酸化
调节防御因子的释放
促进细胞分化,刺激黏液和碳酸氢盐分泌,增加局部血流量
黏膜下层
黏膜血流量
转运营养和缓冲液(HCO3-)至胃肠表面上皮细胞
中性细胞的黏附和渗出
有损伤因子出现,中性细胞的黏附和渗出,在黏膜下层能形成适当的免疫反应
胃肠黏膜的防御机制
胃酸和胃蛋白酶
胃酸/胃蛋白酶自身消化是形成PUD的原因之一
胃酸和胃蛋白酶
胃酸及胃蛋白酶作用自身消化,直接破坏粘膜,形成溃疡1910年Schwartz提出"无酸无溃疡",尤其是DU动物实验 向胃内滴0.1NHCL(或加胃蛋白酶),可引起溃疡
胃酸和胃蛋白酶
胃酸分泌调节: 增加分泌旁分泌(组织胺)神经分泌(乙酰胆碱)内分泌(胃泌素受体) →胃酸分泌胃泌素和神经分泌→肠嗜铬样细胞(ECL)↑ →组胺↑ 抑制分泌:D细胞分泌SS(生长抑素)↓嗜铬样细胞(ECL)→ ↓组胺
胃酸和胃蛋白酶
壁细胞数量增多胃泌素分泌增加壁细胞对刺激物质敏感性增加 DU胃酸抑制G细胞分泌反馈机制减弱70% DU球部HCO3-分泌明显降低,H.pylori炎症改变黏膜分泌DU30%-35%迷走兴奋性增高胃排空增快
幽门螺旋杆菌
1970年再次发现此菌并认识到与胃炎有关1982年首次由Barry Marshall培养此菌成功
幽门螺旋杆菌
Hp的感染是引起PUD的重要因素 ①对Hp的感染者10年随访,PUD者11%伴有Hp感染的慢性胃炎,无胃炎PUD者低于1%②Hp在DU者中检出率达90%,GU70%~85%③多中心前瞻性调查根除Hp促进溃疡愈合和降低溃疡复发率
幽门螺旋杆菌
Hp阳性者并非均患病,多因素作用宿主间存在的免疫差异xx的密度菌株的不同有关
幽门螺旋杆菌
Hp感染致PDU机制:①尿素酶水解尿素产生氨,局部黏膜的pH升高,刺激G细胞分泌胃泌素②胃窦黏膜D细胞↓ ,生长抑素分泌↓ ,对G细胞释放促胃泌素抑制作用↓
幽门螺旋杆菌
活动性DU者十二指肠HCO3- 分泌量明显下降,远端HCO3- 分泌正常xxHp后十二指肠内HCO3- 量恢复正常携带Hp无PDU者无HCO3-分泌量改变,根除后也无变化 说明Hp感染致十二指肠黏膜细胞的损伤
幽门螺旋杆菌
根除Hp后1 确切缩短溃疡愈合时间2 降低消化道出血者再出血机会3 降低溃疡复发率4 不需要长期抑酸药维持xx,除了老年人有出血者
非甾体类xx药
据统计 :美国每年10万患者因NSAIDs不良反应收住入院医疗费用约20亿美元死于并发症者约有1-2万15-25%的PUD因NSAIDs所引起类风湿关节炎因相关消化道疾病入院者是正常人群2.5-5倍
非甾体类xx药
通过PGs介导直接引起局部黏膜损伤及系统反应
非甾体类xx药
局部损伤 弱酸脂溶性xx,以非离子状态进入黏膜细胞膜,细胞酸化,细胞膜通透性↑ ↑H+反渗 ↓局部PGs的分泌,干扰细胞的修复和重建 ↓胃十二指肠重碳酸盐的基础分泌 ↓上皮细胞分泌粘蛋白和磷脂,降低黏液屏障的疏水性
非甾体类xx药
系统反应 ↓花生四烯酸代谢中环氧合酶(COX)-1活性,内源性PGs的合成↓ ,削弱了黏膜对侵袭因子的防御能力米索前列醇(misoprostol)能显著降低胃黏膜的损伤选择性COX-2抑制剂不引起PUD的发生
非甾体类xx药
予正常人325mg阿司匹林,胃内PGs量72h仍比基础值降低57%,恢复过程与黏膜细胞更新呈线形相关; ↓血小板聚集, ↑出血时间;PGS合成↓ ,影响胃酸分泌调节
非甾体类xx药
肠溶片或NSAIDs前体药,局部作用↓ ,仍可致PUD, 机制:影响酸分泌和致PGs缺失大剂量H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂预防NSAIDs溃疡米索前列醇能降低黏膜糜烂和预防出血
非甾体类xx药
↑有溃疡病史者出现并发症的风险率内镜下GU的发病率约13%,DU约11%,总发病率约为25%服药致GU的相对危险性是健康正常人46倍,DU增加8倍在初始服药1-3月内发病率{zg},说明NSAIDs促进静息性溃疡的恶化
非甾体类xx药
胃黏膜损害主要在胃窦部和幽前区GU高于DU, 两部位出血发病率相同早期上皮细胞即出现淤点和出血,长期则"胃的适应"
非甾体类xx药
并发症与服用NSAIDs的种类、剂量、疗程长短、年龄(>60岁)及抗凝xx和肾上腺皮质xx有关女性、H.pylori感染、吸烟、饮酒、心血管疾病可能有关
Hp感染与NSAIDs
对PUD是二个独立损害因素,两者致病机制不同 相互关系研究目前引起人们重视
Hp感染与NSAIDs
两者有协同作用携带Hp,服用NSAIDs后发生溃疡高于未服用NSAIDs者NSAIDs溃疡并发出血携带Hp者高于未携带者NSAIDsxx前有PUD者,Hp的携带与PUD无差异有报道根除Hp后,无愈合率↑ ,仅↓溃疡复发
应激
粘膜微循环障碍,粘膜屏障↓缺血产生各类炎性介质胃酸和胃蛋白酶原分泌增加下丘脑、室旁核和边缘系统的应激整合中枢,甲状腺素释放xx、5-羟色胺、儿苯酚胺等中枢介质也可能介导溃疡发生
吸烟
吸烟者PUD较不吸烟者增加2倍 延缓溃疡的愈合和促使溃疡复发,增加溃疡病并发症
吸烟
↑胃黏膜氧自由基,血小板活化因子等→黏膜直接损伤烟碱↓幽门括约肌压力,胆汁反流入胃腔,反向扩散入胃黏膜的H+增多;胆盐直接损伤胃黏膜影响PGS的分泌,降低黏液量和血流量↓胰腺分泌碳酸盐,导致十二指肠持续酸化
与溃疡相关的疾病
密切相关疾病:Zollinger-Ellison 综合症、系统性肥大细胞储积病、多发内分泌肿瘤Ⅰ型、慢性肺部疾病、慢性肾功能衰竭、慢性肝脏病变、肾结石、α-抗胰蛋白酶缺乏症
与溃疡相关的疾病
可能相关疾病:克罗恩病、慢性胰腺炎、冠状动脉疾病、非多发内分泌肿瘤Ⅰ型的甲状腺旁腺功能亢进、真性红细胞增多症、胆囊纤维化
精神因素
机制目前尚不清楚,可能与胃酸分泌增加,胃十二指肠血管收缩,黏膜血流下降所致美国对4500位成年人进行13年的观察,其中68%位承认自己有紧张情绪,结果7%紧张情绪者罹患溃疡,正常人仅4%,相对危险性为1.4-2.9
酒精
机制研究十分有限动物实验中能明确诱发胃黏膜病变当酒精浓度低于10%,一般胃黏膜无损伤;当浓度高于20%,内镜下见黏膜的损伤
饮食
辛辣食品致xxxx,机制尚不明含/不含xxx的饮料刺激胃酸分泌,如可乐、咖啡和啤酒等,统计学无关系牛奶不能加速溃疡愈合及预防复发为缓解疼痛进食刺激胃酸分泌,不利于溃疡的修复
遗传
PUD家族中,溃疡的发病率明显较正常人高单卵双生儿患溃疡病者占50%,双卵双生儿中仅占14% 罕见临床综合症O型血者溃疡发病率较其他血型高1.3倍
其他因素
地域差别,与饮食习惯,工作紧张有关 溃疡穿孔率苏格兰明显高于英格兰 季节,秋冬和冬春之交是高发季节经济水平较低处,GU发病率高与Hp感染率高可能有关
xxxx
抗酸剂H2受体拮抗剂质子泵抑制剂(PPI)胃粘膜保护剂 胶体铋 xxx
H2受体拮抗剂
H2受体拮抗剂已有三代产品: 分别为西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁.还有尼扎替丁、罗沙替丁{dy}代产品与细胞色素P450亲和力大,影响其它xx代谢(阿斯匹林吸收下降35%),干扰性功能,第二、三代副反应少
H2受体拮抗剂
肾排泄,肾功能不全者调整用药愈合后一年复发率35%以上
质子泵抑制剂(PPI)
质子泵即H+,K+-ATP酶,位于壁细胞的分泌小管膜,将壁细胞内H+排泌至胃液中;K+摄入壁细胞中奥美拉唑为H+,K+-ATP酶抑制剂,使H+ 不能自壁细胞排出,胃酸减低
质子泵抑制剂
奥美拉唑为弱碱,在pH< 4时质子化质子系蛋白的半衰期为30-48小时,72-98小时更新一次服用奥美拉唑20mg,24小时泌酸恢复1/3
质子泵抑制剂
壁细胞泌酸时,分泌小管中pH约为1,奥美拉唑弥散入小管内,积聚达血浓度 1000倍,与H+结合 ,再与质子泵 A亚单位的两个半胱胺共价结合,对酶产生不可逆的抑制作用
质子泵抑制剂
2天内可解除溃疡疼痛2周和4周十二指肠溃疡愈合率为85%和97%,胃溃疡愈合率为70%和90%停药会复发
质子泵抑制剂
不良反应 1胃肠道反应:胃酸抑制,影响消化能力和有利于肠道xx胃内生长 2 致癌的危险性:胃内xx生长,亚硝酸盐增加 3 黏膜细胞增生和萎缩性胃炎
质子泵抑制剂
4 引起ALT、AST升高 5 80%肾脏排泄,有Cr升高和血尿 6 孕妇和哺乳婴儿妇女慎用
Losec-mups特点
分子结构小崩解快,起效早较Losec有效成分高10倍水和微酸溶液中彻底悬溶 溶于果汁中,适合儿童吞咽 予鼻饲管患者,降低成本
雷贝拉唑(rebeprazole)
pKa值高,易解离,xx起效快在肝脏代谢主要是非酶代谢,不依赖细胞色素p450酶,CYP2C19遗传多肽性对xx的代谢无影响 1 持续性抑制胃酸分泌 2 xx间相互作用少
埃索美拉唑(Esomeprazole)
奥美拉唑的S-异构体生物利用度高胃内pH>4的时间更长疗效优于前两代PPI
胃黏膜保护剂
CBS(De-No1)硫糖铝(舒可捷、舒可菲)前列腺素(PGE)-喜克溃胃达喜-止痛、中和胆汁、保护粘膜瑞巴派特-促黏液分泌剂
xxx及根除HPxx方案
必须根除HP感染的患者 消化性溃疡 低度胃恶性黏膜相关的淋巴瘤 早期胃癌术后 慢性胃炎病理伴明显异常 长期用NSAID 有胃癌家族史
