xx药(sedatives)和安定药(tranquillizers)都属于xxxx系统抑制药(central nervous system depressants)。按照本来的定义，xx药是使大脑皮质轻度抑制，从而产生xx的xx；安定药是使病人解除焦虑、紧张而无xx作用的xx。实际上这两类xx往往难以区分，因此本书将其都归为xx安定药加以介绍。

    xx药中过去最常用的是巴比妥类药。这类药抑制xxxx系统的程度随剂量不同而异：小剂量产生xx，即为xx药；中剂量有催眠作用，称为催眠药(hypnotics)；大剂量则产生全身xx，成为静脉xx药。由于巴比妥类药的副作用较多，容易产生依赖性，加之许多效能好和副作用少的新药问世，这类药已逐渐被其它xx所取代，在临床上已很少作为xx药应用。

    xx安定药按其效力强弱分为两大类：弱安定药(minor tranquillizers)和强安定药(major tranquillizers)。

    弱安定药主要用于xx焦虑症状，现在改称为抗焦虑药(antianxiety drugs)。临床xx中最常用的为苯二氮卓类药(benzodiazepines)。

    强安定药又称神经松弛药(neuroleptics)，临床上主要用于xx精神分裂症，以xx病人的幻觉、妄想和狂躁等，因此近年来多主张改称为抗精神病药(antipsychotic drugs)。临床xx中最常用的为吩噻嗪类(phenothiazines)和丁酰苯类(butyrophenones)两类药。

    xx安定药在临床xx中有下列用途：①作为xx前用药；②作为局部xx或部位xx的辅助用药；③作为全麻诱导和静脉复合xx的组成部分。关于这类xx应用的具体方法可参阅第34章和第36章。

第２节         苯二氮卓类及其拮抗药

    苯二氮卓类是近年来发展迅速的一类xx。自1955年首次合成氯氮卓(chlordiazepoxide，商品名利眠宁，Librium)后，相继合成了一系列xx。这些xx的化学结构很相似(图22-1)，作用也基本相同，只是有效力大小的差别。

    这类药都是1,4-苯二氮卓的衍生物，其构效关系尚未xx阐明，初步看来有以下几点：①A环上R7被Cl或NO2取代，其药理活性增强；②Ｂ环上R1为甲基时，其药理活性增强；③Ｃ环上R2'被Cl或F取代，其药理活性增强；④Ｂ环上1,2融合成咪唑环，可加速其生物转化。

    苯二氮卓类药主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约；去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质——γ-氨基丁酸(GABA)的作用。GABA则可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。

    1977年丹麦学者Squires和Braestrup以及瑞士学者Moehler和Okada几乎同时发现动物脑内存在苯二氮卓受体(BZ受体)，以后在人体也证明其存在。BZ受体分布于整个xxxx系统，而且在其它组织(如肾、肝、肺)等中也存在。在xxxx系统中分布最密的是额叶和枕叶皮质、海马和小脑皮质，其次是纹状体、苍白球、下丘脑等；延髓、脊髓等部位也有少量存在。BZ受体位于神经元突触的膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分。在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白(GABA-modulin)，它能阻止GABA与其受体结合；而苯二氮卓类与BZ受体结合时就阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化，由此产生苯二氮卓类的一系列作用。边缘系统的受体与苯二氮卓类的结合可能是产生抗焦虑作用的主要机制；大脑皮质的受体与其抗惊厥作用有关，而脊髓的受体则与其肌松作用有关。研究还表明，苯二氮卓类的作用还与BZ受体被占领的量有关；20% BZ受体被占领产生抗焦虑效应，30%～50%被占领产生xx效应，>60%被占领产生催眠效应。

    这类xx由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的xx安定药。临床上这类xx主要用于下列情况：①xx焦虑，xxxx；②控制抽搐；③xx酒精和巴比妥类药所致的戒断综合征；④临床xx中作为xx前用药、辅助用药和复合全麻的组成部分。

一、     地  西  泮

    [理化性质]  地西泮(diazepam)又名安定或苯甲二氮卓，合成于1959年，商品名Valium。化学名7-氯-1,3二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮。其化学结构见图22-1。

    本品为微白色结晶粉末，基本上不溶于水。临床上所用的制剂为溶于有机溶剂(主要为丙二醇、乙醇、苯甲酸等)的粘稠溶液，其pH为6.4～6.9。此制剂与水和生理盐水相混可生成白色雾状物，在稀释的溶液中不久即消散，一般不影响其药效。但{zh0}不与其它xx相混。

    [药理作用]

㈠   对xxxx系统的作用

    地西泮具有抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用。对小鼠的xx和肌松作用约为氯氮的4～10倍；对猫的xx和脑电活动的抑制作用约为氯氮的5倍，抗惊厥作用为后者的10倍。其抗焦虑作用是通过对边缘系统的海马和杏仁核的选择性抑制作用产生的，肌松作用则是通过抑制脑干网状结构内和脊髓内的多突触通路产生的。所产生的遗忘是顺行性遗忘，即对用药后一段时间(30分钟至数小时)内经历的事情失去记忆。

    对人体的作用依其剂量大小和用药途径而异。小剂量口服只产生抗焦虑作用，不影响意识；大剂量静脉注射则产生嗜睡，甚至意识消失。与哌替啶等xx合用时，有显著的遗忘作用。地西泮本身无全麻作用，但可增强其它全麻药的效力。静脉注射地西泮0.2mg/kg可使氟烷的MAC从0.73%降至0.48%，但再加大地西泮剂量并不能使MAC进一步下降。

㈡   对呼吸的作用

    临床剂量的地西泮对呼吸没有多大影响。但剂量较大，尤其经静脉注射时，对呼吸有一定的抑制作用，使PaCO2轻度增加，甚至可产生一过性无呼吸。对慢性阻塞性肺疾病病人，此种呼吸抑制作用尤为显著。

㈢   对心血管系统的作用

    静脉注射临床剂量的地西泮(0.2mg/kg)对心血管系统的影响轻微，血压可稍下降，心排血量无明显变化。偶可引起一过性心动过缓和低血压，可能与溶剂中的丙二醇有关。静脉注射地西泮可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流，可能与其局部作用有关。

    [体内过程]  口服后吸收xx而迅速，30～60分钟血药浓度达峰值。肌内注射后吸收缓慢，且不xx，其血药浓度峰值不及静脉注射后的20%，仅为口服后的60%。临床效应以静脉注射后最强，口服后次之，肌内注射后最差。因此给药途径尽可能采用口服或静脉注射。如果用肌内注射途径，必须注射到深部肌肉，防止注射过浅到脂肪组织而影响吸收；注射于三角肌部位较其它部位更易吸收。

    由于脂溶性高，吸收后迅速透过血-脑脊液屏障而进入xxxx系统，但很快再分布到其它组织，故作用出现快，消失也快。地西泮与血浆蛋白的结合率为90%～98%。其表观分布容积为0.7～2.6 L/kg。

    地西泮的xx半衰期为20～40小时。只有不到1%以原形从尿排出，其余几乎全部在肝脏进行生物转化。首先脱去甲基后成为去甲地西泮(desmethyldiazepam)，再加羟基后成为奥沙西泮（oxazepam），后者与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。去甲地西泮和奥沙西泮都有类似地西泮的药理活性作用，而且其半衰期长，前者为60～95小时，后者为9～21小时。因此反复用药后可引起蓄积作用。

    随着年龄的增长，其表观分布容积增加，xx半衰期延长，80岁时长达90小时。因此老年人使用地西泮，剂量宜酌减；用药间隔应相应地延长。

    此药可透过胎盘，胎儿血药浓度可较母体高40%，因此待产妇不宜用此药。

    [不良反应]  地西泮的毒性很小，有人报告用通常剂量的100倍，仍能恢复如常，无后遗症。连续用药时常见的副作用为嗜睡、眩晕、疲劳感、共济失调等。长期用药，可产生耐药性，但很少产生依赖性。如果产生依赖性，停药后可出现戒断症状，表现为焦虑、xx、震颤等。

    静脉注射速度过快或剂量较大时，可引起血压下降、呼吸暂停等不良反应，应予以警惕。

    剂量偏大时，偶尔可引起躁动、谵妄、兴奋等反常反应，可能与增强了xxxx系统内多巴胺能系统作用或抑制了胆碱能系统作用有关。用毒扁豆碱可xx此种不良反应。

    经小静脉注射地西泮可引起注药部位疼痛，局部静脉炎发生率较高，因此应选用较粗大的静脉。

    [临床应用]  地西泮口服5～10mg，常作为xx前用药，以产生xx和xx焦虑；此外，还有助于预防局麻药中毒，减少琥珀胆碱所致的血清钾升高和术后肌肉疼痛等不良反应。

    心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮10～20mg，可使病人xx紧张，产xx肉松弛，还可使病人对操作过程失去记忆。

    静脉注射地西泮用于全麻的诱导，对心血管的影响轻微，但起效慢，效果不确实，现已被咪达唑仑取代。

    地西泮可作为复合全麻的组成部分。地西泮与喷他佐辛并用，组成所谓改良的神经安定xx，既往在日本较常用。地西泮与氯胺酮并用，可减少氯胺酮用量，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应。

    临床上地西泮常用于控制肌痉挛和抽搐，如破伤风、xx发作、局麻药中毒等。

二、     咪 达 唑 仑

    咪达唑仑(midazolam)又名咪唑安定或咪唑二氮卓，商品名速眠安(Hypnovel或Dormicum)，合成于1979年，是当前临床应用的{wy}的水溶性苯二氮卓类药。其化学名为8-氯-6-(2氟-苯基)-1-甲基-4H-咪唑-(1,5a)(1,4)苯二氮卓，化学结构见图22-1。

    [理化性质]  咪达唑仑为亲脂性物质，微溶于水。其化学结构的特点是具有融合的咪唑环，在2位上有碱性氮，在pH<4的酸性溶液中可形成稳定的水溶性盐。临床所用的制剂为其盐酸盐或马来酸盐，pH3.3。在体内生理性pH条件下，其亲脂性碱基释出，可迅速透过血-脑脊液屏障。其制剂可溶于生理盐水、5%葡萄糖溶液或乳酸盐林格液，供静脉输注。可与盐酸xx等酸性xx相混，但不能与硫喷妥钠等碱性xx相混。由于其水溶性的特点，不需用有机溶媒，故肌内注射后容易吸收，用于静脉注射对局部刺激作用轻微。

    [药理作用]  咪达唑仑具有苯二氮卓类所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘等作用。对BZ受体的亲和力约为地西泮的2倍，故其效价约为地西泮的1.5～2倍。根据剂量不同，可产生自抗焦虑至意识消失的不同程度的效应。但xxxx表明，个体差异较大，可能与血浆蛋白浓度、表观分布容积以及是否用术前药等因素有关。

    此药本身无镇痛作用，但可增强其他xx药的镇痛作用，剂量达0.6mg/kg时使氟烷MAC降低约30%。可使脑血流量和颅内压轻度下降，而对脑代谢无影响。

    咪达唑仑有一定的呼吸抑制作用，其程度与剂量相关。静脉注射小剂量(0.075mg/kg)不影响对CO2的通气反应；静脉注射0.15mg/kg对分钟通气量的影响与地西泮0.3mg/kg相似。静脉诱导时呼吸暂停发生率低于等效剂量的硫喷妥钠。呼吸暂停持续时间约30秒。对慢性阻塞性肺疾病病人引起的呼吸抑制持续时间较正常人更长，对CO2通气反应恢复的时间较正常人延长1倍。

    此药对正常人的心血管系统影响轻微，表现为心率轻度增快，体血管阻力和平均动脉压轻度下降，以及左室充盈压和每搏量轻度下降，但对心肌收缩力无影响。

    此药无组胺释放作用；不抑制肾上腺皮质功能。

    [体内过程]  咪达唑仑由于脂溶性高，口服后吸收迅速，1/2～1小时血药浓度达峰值。但由于通过肝脏的首过xx大，生物利用度仅40%～50%，故口服剂量需增大到静脉注射剂量的２倍才能获得相同的效果。

    单次静脉注射后分布半衰期为0.31±0.24小时，相当于地西泮的1/2，xx半衰期2.4±0.8小时，约为地西泮的1/10。与血浆蛋白的结合率高达94±1.9%。稳态分布容积为0.68±0.15L/kg。血液总xx率为502±105ml/min，相当于正常肝血流量的1/3，故xx受肝灌注的影响。此药静脉输注的药代动力学与单次静脉注射相似，停止输注后血药浓度迅速下降，未发现蓄积现象，表明此药可用于持续静脉输注以维持xx。

    肌内注射后吸收迅速且基本xx，注药后30分钟血药浓度达峰值，生物利用度为91%。小儿直肠注入后吸收迅速，约16±7分钟血药浓度达峰值。但由于经痔上静脉吸收后进入门静脉，通过肝脏的首过xx也较大，生物利用度不到60%，故直肠注入的剂量也应相当于静脉注射剂量的２倍。此药也可透过胎盘，但透过的量较地西泮少。

    此药作用短暂，除与其再分布有关外，主要与其生物转化迅速有关，其咪唑环上１位的甲基使之易于氧化，故代谢迅速。其主要代谢途径是通过肝微粒体酶的氧化机制使其羟化，产生的代谢物为1-羟基咪达唑仑，小量4-羟基咪达唑仑，以及极小量1,4-二羟基咪达唑仑。这些代谢物与葡萄糖醛酸结合后由尿中排出。12小时排出量占注入量的35%～43%，24小时占90%。以原形从尿中排出的不到0.5%，约2%～4%从粪便中排出。其代谢物1-羟基咪达唑仑也有药理活性，但由于其xx半衰期短(0.7小时)和xx率高(1000ml/min)，故并不延长其作用持续时间。

    [临床应用]  咪达唑仑由于具有水溶性和xx半衰期短的特点，临床xx中应用较广，是目前应用最广的苯二氮卓类药，主要用于下列情况。

㈠   xx前用药

    经口服、肌内注射或静脉注射都有效，效果优于地西泮和羟嗪。肌内注射剂量为5～10mg，注射后10～15分钟产生xx效应，经30～45分钟产生{zd0}效应，对呼吸和循环无明显影响。口服剂量须加倍。对小儿可用直肠注入，剂量为0.3mg/kg。

㈡   全麻诱导和维持

    静脉注射咪达唑仑作全麻诱导，效果优于地西泮，而稍逊于硫喷妥钠，主要适用于不宜用硫喷妥钠的重危病人。剂量0.1～0.4mg/kg，依年龄、体格情况和是否用术前药而定。

    用于静脉复合或静吸复合全麻的维持，可采取分次静脉注射或持续静脉输注的方法，并与其他有镇痛效能的xx(芬太尼、氯胺酮等)合用，或同时吸入恩氟烷．异氟烷等全麻药。可适用于各类手术，尤其适用于心血管手术、颅脑手术、以及需全麻的门诊小手术。

㈢   局麻和部位xx时作为辅助用药

    可产生xx、松弛、遗忘作用，并可提高局麻药的惊厥阈，其效果优于地西泮。特别适用于消化道内镜检查、心导管检查、心血管造影、脑血管造影、心律转复等诊断性和xx性操作。一般剂量为0.1～0.15mg/kg。

㈣   ICU病人xx

    对于需用机械通气支持的病人，可用此药使病人保持xx，控制躁动。即使用于心脏手术后病人，对血流动力的影响也很小。

三、     其他苯二氮卓类药

㈠   奥沙西泮(oxazepam)

    又名去甲羟安定，商品名为舒宁(Serax)，是继地西泮后于1965年合成的xx，实际上也是地西泮在体内的代谢物，其化学结构见图22-1。

    此药的作用与地西泮基本相同，只是效力稍弱，15mg相当于地西泮5mg。口服后吸收较慢，4小时内血药浓度达峰值。口服后生物利用度50%～70%。与血浆蛋白结合率约86%。吸收后分布于各脏器，其中肝、肾代谢的分布占总量的半数以上。其xx半衰期为9～21小时，代谢方式为与葡萄糖醛酸结合而成为无活性的代谢物，随尿排出。

    此药没有注射用制剂，只能口服。主要用于抗焦虑，由于对自主神经系统的作用较为显著，故对胃肠道、心血管、呼吸系统不适引起的焦虑症状有较好的效果。在临床xx中很少应用。

㈡硝西泮(nitrazepam)

又名硝基安定或硝基二氮卓，商品名Mogadon。其化学结构见图

22-1。

    此药也有类似地西泮的作用，但以催眠和抗惊厥的作用为突出。

    口服后吸收率53%～94%，平均78%，2小时内血药浓度达峰值。吸收后分布于各脏器，表观分布容积为2.1L/kg。半衰期21～25小时。除很小量以原形从尿排出外，绝大部分在肝内降解，主要代谢物为7-氨基和7-乙酰胺基衍生物，经肾脏排出。

    临床上此药主要用以替代巴比妥类作为催眠药，xxxx症，一般剂量为10mg口服。

    ㈢替马西泮(temazepam)

    又名羟基安定，化学结构见图22-1。此药口服后吸收xx，口服后2.5小时血药浓度达峰值。对呼吸的抑制作用与地西泮相似。此药在肝内经受生物转化，代谢物与葡萄糖醛酸结合后排出。此药主要用于xxxx症，临床xx中可作为xx前用药。常用剂量为15～30mg口服。

    ㈣劳拉西泮(lorazepam)

    又名氯羟安定或氯羟二氮，商品名Ativan。化学名7-氯-5-(2'-氯苯基)-1,3二氢-3-羟-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮，化学结构见图22-1。

    本品不溶于水，临床上所用的注射制剂为溶于聚乙二醇和丙二醇的溶液。

    此药有很强的抗焦虑、xx、催眠作用。其抗焦虑效力约为地西泮的５倍。有很强的顺行性遗忘作用，静脉注射5mg产生的遗忘作用持续达24小时。此药也有中枢性肌松作用和加强其它xxxx抑制药的作用。对血压、心率和外周阻力无明显影响。对呼吸没有抑制作用。

    口服后吸收迅速，2～4小时血药浓度达峰值。与血浆蛋白结合率85%。肌内注射后吸收较地西泮迅速和xx。但由于其脂溶性较地西泮低，透过血-脑脊液屏障较慢，故不论口服或肌内注射，都在45～60分钟才出现{zd0}效应。此药在体内分布不如地西泮广泛，故有效血药浓度维持较久。肌内注射后7～8小时临床作用消失，但血药浓度仍接近峰值，至24小时血药浓度仍较高，在以后的24小时缓慢下降。口服后2小时血药浓度约为肌肉注射后的一半，维持此水平约4小时，然后缓慢下降，至24小时仍保持峰值浓度的一半以上。静脉注射后血药浓度迅速达到峰值，但很快下降到接近肌内注射后的水平。其主要代谢物为与葡萄糖醛酸的结合物，只有一小部分转化为其它代谢物。大部分代谢物(94.4%)从尿中排出，小部分(5.6%)从粪便排出。12小时排出约50%，48小时排出80%，经5天接近排尽。

    劳拉西泮的临床应用范围与地西泮相似。由于其抗焦虑和遗忘作用较地西泮强，而且无呼吸抑制作用，口服此药1～5mg作为xx前用药，其效果较地西泮更佳，氯胺酮xx时用此药作xx前用药，有助于xx或减轻苏醒期精神运动性反应。

    由于此药作用持续时间长，对于手术时间短而且希望手术后迅速清醒的手术病人，不宜用它作为xx前用药。

㈤   氟硝西泮(flunitrazepam)

    又名氟硝安定或氟硝二氮，商品名Rohypnol。化学名7-硝基-1,3二氢-1-甲基-5-(2'-氟苯基)-2H-1，4-苯二氮卓-2-酮。化学结构见图22-1。

    本品是一种黄色结晶，不易溶于水，易溶于乙醇。临床上所用的为溶于有机溶剂的制剂，每毫升含1mg，供肌内或静脉注射。

    此药的作用与地西泮基本相似，只是效力更强。除催眠作用外，也有解痉、肌松和抗惊厥作用。对小鼠的催眠效力相当于地西泮的1000倍，戊巴比妥的15 000倍；对人的催眠效力约为地西泮的10倍。静脉注射此药2mg后1～2分钟即产生xx的睡眠，持续约2.5小时，并有长时间的遗忘作用。此药本身无镇痛作用，但有增强镇痛药效应的作用。其毒性较地西泮为小，安全界限为地西泮的４倍。

    此药对心血管的影响很小，用药后血压可下降15～20mmHg，10分钟内趋于稳定。对心率无明显影响，有时稍增快。对呼吸有轻度抑制作用，与静脉注射的速度有关。此药有降低颅内压的作用，静脉注射后1分钟脑脊液压力即显著下降，至3分钟降至{zd1}值，平均下降约30%。氟硝西泮不象地西泮那样使食管下端括约肌张力减低，而是使之增加，故有助于防止胃反流。

    口服后吸收迅速而xx，约30分钟即达到有催眠作用的血药浓度(6～8μg/L)，经1～1.5小时达峰值。与血浆蛋白的结合率约为80%。口服后血药浓度变化曲线与静脉注射后相似。其分布半衰期是3.0±0.8小时，xx半衰期是21.5±1.7小时。此药几乎全部(98%)在肝内进行生物转化，仅2%以原形从尿中排出。生物转化的方式是还原、去甲基和羟基化，然后进一步降解。尿中已发现12种代谢物。这些代谢物并无药理活性作用，约90%经肾脏排泄,  10%经胆道排泄。

    氟硝西泮的临床用途与地西泮基本相同，可用于xx焦虑，xxxx，控制痉挛等。

    由于此药的效力强，而且并发症少，在临床xx中已被采用，主要用于长时间手术时复合全麻的组成部分。

    氟硝西泮与氯胺酮复合，可xx氯胺酮引起的精神运动性反应。有人将这种复合xx称为xx镇痛(ataranalgesia)或xxxx(ataranesthesia)。这种方法可用于各类手术，包括心内直视手术。但由于不能xxxx术中高血压反应，对于缺血性心脏病和控制不良的高血压病人仍以不用为宜。

四、     苯二氮卓类拮抗药

                            ——氟马西尼

    氟马西尼(flumazenil)合成于1979年10月，是当前应用于临床的{dy}个特异性苯二氮卓类拮抗药。

    [理化性质]  氟马西尼为咪唑苯二氮卓衍生物，其化学结构与咪达唑仑相似，与后者的主要区别是其苯基被羰基取代, 见图22-2。

    临床上所用制剂的商品名安易醒(Anexate)，其配方如下：氟马西尼1.0mg，依地酸钠1.0mg，氯化钠93mg，乙酸1.0mg，氢氧化钠(1mol/L)适量至pH=4，注射用水加至10ml。此制剂可溶于生理盐水或5%葡萄糖溶液，在室温下可保持稳定24小时。

    [药理作用]  氟马西尼对BZ受体有很强的亲和力，通过对BZ受体的竞争，拮抗苯二氮卓类药的中枢作用。对人静脉注射11C标记的氟马西尼后以正电子发射体层扫描观察表明，放射性浓度{zg}的部位在枕叶内侧，其次为小脑、额叶、丘脑和脑桥，而这些都是BZ受体含量丰富的部位。

    氟马西尼的主要药理作用是拮抗苯二氮卓类药的所有中枢抑制效应，从抗焦虑、xx、遗忘，直到抗惊厥、肌松和催眠。

    临床研究表明，氟马西尼拮抗苯二氮卓类药的最小有效剂量为0.007mg/kg。拮抗的程度不仅与氟马西尼剂量有关，而且还与苯二氮卓类药所用的剂量有关。苯二氮卓类药严重中毒时，静脉注射氟马西尼1mg即足以使人苏醒，但如果尚有20%左右BZ受体被占领，则仍维持抗焦虑作用。

    氟马西尼起效迅速，静脉注射后1分钟内即生效，拮抗效应维持时间约为90～120分钟。

    最初的动物实验研究表明，氯马西尼无内在药理活性，在不用苯二氮卓类药的条件下，既不产生苯二氮卓类的效应，也不产生其相反的效应。进一步研究表明，此药有很弱的激动效应或相反激动效应，但并无临床意义。

    此药对呼吸和循环均无影响。静脉注射达0.1mg/kg对呼吸无任何影响。对苯二氮卓类药引起的呼吸抑制，有一定的拮抗作用，但拮抗不xx；对巴比妥类和xx性镇痛药的呼吸抑制则无拮抗作用。

    氟马西尼的毒性非常小。啮齿类动物能耐受的{zd0}非致死剂量为62.5mg/kg，而临床xx剂量为0.02mg/kg，因此其xx指数相当于3 125。静脉注射后局部无疼痛，不引起静脉炎。偶见短暂的轻度眩晕、xx，但与剂量无关，可能与溶媒有关。

    [体内过程]  氟马西尼口服后容易吸收，口服后20～90分钟(平均41分钟)血浆浓度达峰值,但由于在肝脏内首过代谢显著,生物利用度仅16%。静脉注射后5分钟血浆浓度达峰值。与血浆蛋白结合率为40%～50%。表观分布容积为1.02～1.2L/kg。总血浆xx率为13～16ml/（kg·min）。xx半衰期为48～70分钟，显著短于常用的苯二氮卓类药，故单次注射后拮抗作用一旦消失，又可重现苯二氮卓类的作用。

    此药在肝脏内经受广泛的生物转化，仅0.12%在静脉注射后12小时以原形从尿中排出。其代谢物的性质尚未xx确定，目前认定的有其羧酸衍生物和葡萄糖醛酸结合物。

    [临床应用]  氟马西尼主要有以下３种用途。

㈠   对苯二氮卓类药中毒的诊治

    对可疑为xx中毒的昏迷病人，可用氟马西尼鉴别。如果用药后有效，基本上可肯定是苯二氮卓类药中毒；否则可基本排除，或至少可认定苯二氮卓类药在中毒中不起主要作用。对于肯定为苯二氮卓类药中毒的病人，可用氟马西尼解救。采取小量分次静脉注射的方法，每次0.1mg(或0.003mg/kg)，每分钟１次，直至苏醒或总量达2mg。为维持疗效，可用首次有效量的半量重复注射；也可采取静脉输注的方法(0.1～0.4mg/h)。

㈡   xx后拮抗苯二氮卓类药的残余作用

    对于以苯二氮卓类药作为复合全麻用药或部位xx时xx用药的手术病人，如果手术结束后要求病人立即清醒，可用氟马西尼拮抗其残余作用。首次剂量0.1～0.2mg静脉注射，以后0.1mg/min, 直至病人清醒或总量达1mg。

㈢   用于ICU病人

    对ICU中长时间用苯二氮卓类药控制躁动、施行机械通气的病人，如要求恢复意识，试停机械通气，可用氟马西尼拮抗苯二氮卓类药的作用。

    最近有人在动物实验的基础上试用此药xx肝性脑病，取得初步效果。xx有效者在开始xx后1小时即清醒，血氨在xx后24小时下降。但其疗效尚须在临床上经过广泛应用和严格的对照研究后加以验证。

第３节  吩噻嗪类

    吩噻嗪类是一类具有三环结构的化合物，其基本结构是由硫原子和氮原子联结的两个苯环(图22-3)。吩噻嗪本身并无安定作用，但其2位和10位上的氢原子被不同基团或原子取代后形成的一系列衍生物却具有很强的安定作用，其中尤以2位氢原子被卤素取代或10位氢原子被哌嗪侧链取代的衍生物的作用更强。

    这类xx的药理作用基本相似，具有不同程度的安定和镇吐作用，且可影响自主神经和内分泌系统，其主要作用是阻滞xxxx系统的多巴胺受体。阻滞边缘系统的多巴胺受体，就产生安定作用和抗精神病作用；阻滞结节漏斗部多巴胺受体，就产生对内分泌的影响；阻滞黑质纹状体多巴胺受体，就使该部位的兴奋性递质乙酰胆碱在功能上处于相对优势，从而产生锥体外系症状。

    吩噻嗪类中的典型代表是氯丙嗪，其它xx的作用与氯丙嗪基本相似，只是程度不同。异丙嗪实际上不属于安定药，而是抗组胺药，由于其化学结构也属于吩噻嗪类，故一并在本节介绍。常用吩噻嗪类药的作用比较见表22-3。

    表22-3            常用吩噻嗪类药的作用比较

  药  名  抗精神病作用  xx作用 镇吐作用 抗组胺作用 降压作用  锥体外系作用

 氯 丙 嗪      强          强       中        弱        中         中

 异 丙 嗪      无          强       中        强        弱         无

 乙酰丙嗪      中          强       中        弱        中         中

 三氟丙嗪      强          强       强        弱        弱         强

 奋 乃 静      强          弱       强        弱        弱         强

 三氟拉嗪     很强         中      很强       中        弱         强

一、氯 丙 嗪

    氯丙嗪(chlorpromazine)商品名氯普马嗪、冬眠灵(Largactil，Thorazine，

Wintermine)等，由Charpentier合成于1950年，后由Laborit和Huguenard引用于临床xx。

    [理化性质]  化学名2-氯-10(3-二甲胺基丙嗪)-吩噻嗪，化学结构见图22-3。临床上所用制剂为其盐酸盐。本品为白色或乳白色结晶粉末，极易溶于水。水溶液呈酸性，2%溶液的pH为4～4.5，不应与碱性xx相混。接触日光后渐变为红棕色，故应避光保存。

    [药理作用]

㈠   对xxxx系统的作用

    氯丙嗪是中枢性抑制药，主要作用于边缘系统、网状结构和下丘脑。可产生安静、活动减少、淡漠无欲、嗜睡等。入睡后呼之能醒，脑电图改变与正常睡眠相似。可增强催眠药、镇痛药和其它中枢抑制药的效应。

    对下丘脑的抑制作用产生自主神经阻滞，有较显著的抗肾上腺素作用和轻度抗胆碱作用。其抗肾上腺素作用使之有一定的抗休克作用。抑制体温调节中枢，xx寒冷反应，有利于降温。对第四脑室底的化学感受区有抑制作用，故有显著的镇吐作用。

㈡   对心血管系统的作用

    其抗肾上腺素作用导致外周血管阻力降低，血管扩张，致血压下降，但外周血流量却增加。心率增快，可能是对血压下降的代偿反应，也可能与其抗胆碱作用有关。对心肌收缩力和心电图无明显影响，心排血量无变化，或是因外周阻力降低而增加。心肌应激性可因其抗肾上腺素作用而降低，有助于预防肾上腺素诱发的心律失常。

㈢   对呼吸系统的作用

    对呼吸中枢无抑制作用，潮气量和呼吸频率一般无明显变化。呼吸道分泌物可因其抗胆碱作用而减少。

㈣   其他作用

    氯丙嗪本身无神经肌肉阻滞作用，但可增强肌松药的效应。对唾液和胃液分泌有一定的抑制作用。抑制平滑肌张力，故有抗痉挛作用。可抑制抗xxxx的分泌，从而产生xx作用。其抗组胺作用很弱。

    [体内过程]  口服后吸收良好，但透过肠壁和经过肝脏时有部分xx被代谢，以致其生物利用度较低。吸收后广泛分布到全身组织，容易透过血-脑脊液屏障，脑内浓度可达血浆的70倍。表观分布容积达20L/kg。与血浆蛋白的结合率为90%～98%。此药可透过胎盘。

    血浆半衰期6～9小时。主要在肝脏降解，已发现有50余种代谢物从尿和粪便排出。其降解方式是经过苯环的羟化、Ｎ-去甲和Ｓ-氧化等过程，形成一系列代谢物，其中一部分有药理活性，再与葡萄糖醛酸结合成为无药理活性的代谢物。约70%～80%随尿排出，20%～30%从粪便排出。

    此药的吸收、转化和排泄在个体之间的差异很大，相同剂量可产生不同的血药浓度和临床效应，故在临床上确定剂量时要慎加注意。

    [不良反应]  由于药液的刺激性，肌内注射可引起疼痛，静脉注射可产生血栓性静脉炎，故静脉注射须用其稀释的溶液。

    由于其血管扩张作用，可引起体位性低血压，对血容量不足的病人不宜用此药。

    少数病人用此药后可发生黄疸，临床表现类似梗阻性黄疸。其发生机制可能是由于用药后胆汁粘稠度增加，胆汁郁滞，肝内胆管阻塞所致。据认为这并非是xx的毒性作用，而是一种变态反应，停药后即自行消退，但再度用药有复发的可能。

    长期应用大剂量氯丙嗪，可引起锥体外系症状，表现为肢体震颤、肌张力增高、运动减少、静坐不能等。一般在停药后可消失，症状严重时可用抗胆碱药xx。氯丙嗪长期应用也可产生神经安定药恶性综合征，详见本章第４节。

    [临床应用] 氯丙嗪是{dy}个用于xx精神分裂症的吩噻嗪类药，为精神病的xx开辟了新途径。近年来由于效力更强和副作用更少的新药问世，此药已较少应用。

    氯丙嗪12.5～25mg术前1小时肌内注射作为xx前用药，可产生xx，加强镇痛药和xx药的效应，减少手术后恶心、呕吐。近年来随着地西泮、氟哌利多等xx的广泛应用，此药已逐渐少用。

    对于手术中发生的顽固性呃逆，静脉注射氯丙嗪10～20mg可迅速制止。手术后呕吐和其它原因的呕吐，用此药也可收到显著疗效。

    氯丙嗪50mg、异丙嗪50mg和哌替啶100mg组成所谓１号冬眠合剂(lytic cocktail)，50年代Laborit和Huguenard曾用以实施所谓人工冬眠。现在人工冬眠这一概念已被弃用。此种合剂有时仍用于临床xx，作为xx前用药、辅助用药，或静脉复合全麻的组成部分，近年来已被神经安定镇痛合剂所取代。

二、异 丙 嗪

异丙嗪(promethazine)商品名非那根(Phenergan)，是最早合成的吩噻

嗪类药。化学名(2'-二甲胺基丙基)-吩噻嗪，化学结构见图22-3。

    此药对xxxx系统也有类似氯丙嗪的抑制作用，但没有抗精神病作用。其xx作用较氯丙嗪强，用药后易入睡，在其他方面则不如后者显著。有的作者报告，它减弱镇痛药的镇痛效应，但最近的研究又认为它可增强镇痛效应。它也有镇吐作用。对心血管系统无明显影响。对呼吸系统有松弛支气管平滑肌和抑制分泌的作用。

    异丙嗪与氯丙嗪的显著不同点在于有突出的抗组胺作用，因此被归类为H1受体阻滞药，临床上主要用于xx过敏性疾病。

    临床xx中此药作为xx前用药，有较好的xx和抗呕吐作用。与哌替啶合用，俗称杜非合剂，常用于辅助硬脊膜外阻滞。此药也是冬眠合剂的主要组成成份之一。

三、     其他吩噻嗪类药

㈠   乙酰丙嗪(acepromazine)

商品名Plegicil。化学结构与氯丙嗪很相似，只是２位的氯被乙酰基

取代(图22-3)。除抗精神病作用较氯丙嗪为弱外，其他作用和应用范围基本相似，只是所需剂量仅为氯丙嗪的一半。冬眠合剂中以乙酰丙嗪20mg替代氯丙嗪50mg，即组成４号冬眠合剂。

㈡   三氟丙嗪(triflupromazine)

商品名Vesprin，化学结构见图22-3。作用与氯丙嗪基本相似，其特点是效力更强，起效更快，低血压副作用较弱，但锥体外系副作用更强。临床应用范围也大致相同。日本有的学者为施行心内直视手术用体表降温法实施深低温时，将此药作为xx前用药，并在降温前静脉注射0.5mg/kg，以xx寒冷反应，利于降温。

㈢  奋乃静(perphenazine)

又名羟哌氯丙嗪，商品名Trilafon，其化学结构与氯丙嗪的不同之处

是10位的侧链含有哌嗪环(图22-3)。作用与氯丙嗪相似，其特点是抗精神病作用和镇吐作用更强，xx作用较弱，较少引起低血压，但较易产生锥体外系副作用。此药主要用于xx精神分裂症。肌内注射５mg可用于xx呕吐、呃逆。

㈣   三氟拉嗪(trifluperazine)

    又名甲哌氟丙嗪，商品名Stelazine。10位侧链也含有哌嗪环，但２位上的Cl被CF3取代(图22-3)。抗精神病和镇吐作用都很强，起效更快，作用持续更久，但催眠及xx作用不如氯丙嗪强，锥体外系反应也较多见。主要用于xx精神分裂症，临床xx上很少用。

第４节  丁 酰 苯 类

     丁酰苯类的化学结构与吩噻嗪类不同(图22-4)，但作用却相似，有很强的安定作用和镇吐作用，也可产生锥体外系反应。这类xx也是通过阻滞边缘系统、下丘脑和黑质-纹状体系统等部位的多巴胺受体而发挥其作用。其主要用途是替代吩噻嗪类以xx精神病。用于临床xx的有氟哌啶醇和氟哌利多。

一、氟 哌 啶 醇

氟哌啶醇(haloperidol)又名氟哌丁苯，商品名Serenase、Haldol，化学

名4-[4-(对-氯苯)-４-羟基哌啶]-４-氟丁酰苯。化学结构见图22-4。

    [药理作用]  有很强的抗精神病作用，持续时间长达24小时，但xx作用远弱于氯丙嗪。抗肾上腺素作用也较氯丙嗪弱，故对血压影响较轻。镇吐作用很强，其效力相当于氯丙嗪的50倍。可增加巴比妥类和镇痛药的效应。对呼吸无明显影响。

    [体内过程]  口服后2～6小时、肌内注射后10～15分钟血药浓度达峰值。口服后生物利用度45%。与血浆蛋白结合率约90%。吸收后在体内分布广泛，表观分布容积达20L/kg左右，xx半衰期长达12.6～22.0小时。除1%以原形排出外，其余都在肝内经受生物转化。其降解方式是氧化、脱烃，并与甘氨酸结合，形成氟苄丙酸等代谢物，随尿和粪便排出。

    [不良反应]  锥体外系反应发生率高，主要表现为运动障碍和静坐不能。

    长期应用氟哌啶醇等神经安定药的病人可发生一种类似恶性高热的严重不良反应，称为神经安定药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，简称NMS)。其主要表现为高热，骨骼肌张力增高，意识障碍，以及自主神经功能紊乱；转氨酶和肌酸磷酸激酶常增高。病死率可高达20%。其发生机制可能是中枢多巴胺受体过度阻滞所致的中枢性多巴胺能神经传递功能障碍。

    [临床应用]  主要用于xx精神分裂症。对于顽固性呕吐和持续性呃逆，肌内注射2.5～5.0mg有显著疗效。

    临床xx上此药曾用于实施神经安定镇痛(NLA)，与苯哌利定合用，组成所谓Ｉ型NLA，但由于此药作用持续过久，且易引起锥体外系副作用，目前已被氟哌利多取代。

二、     氟 哌 利 多

氟哌利多(droperidol或dehydrobenzperidol)又名氟哌啶或达哌丁苯，

商品名Inapsine、Droleptan。化学名1-{1-[γ-(４-氟代苯甲酰基)丙基]-１,２,３,６-四氢-４-吡啶基}-２-苯并咪唑啉酮，化学结构见图22-4。

    [药理作用]  氟哌利多的作用与氟哌啶醇基本相似，与后者相比，其效力更强，起效更快，作用持续时间较短。氟哌利多的安定作用相当于氯丙嗪的200倍，氟哌啶醇的3倍；镇吐作用为氯丙嗪的700倍。静脉注射后5～8分钟生效，{zj0}效应持续时间约3～6小时。此药也可增强巴比妥类药和xx性镇痛药的效应。

    对心肌收缩力无影响，但有轻度α-肾上腺素受体阻滞作用，口服或肌内注射后对血压无明显影响，静脉注射则可使血压轻度下降，对血容量不足的病人降压作用尤为显著，须慎加注意。有明显的抗心律失常作用，似与延长心肌的不应期有关。

    对呼吸和肝、肾功能无明显影响。降温作用不明显，但可使全身耗氧量减少20%～30%。

    [体内过程] 氟哌利多与血浆蛋白结合率为85%～90%。半衰期为2～3小时。除10%以原形从尿排出外，其余均在肝内降解，先水解为对-(氟代苯甲酰基)丙酸和哌啶，再进一步降解为其他代谢物，大部分在24小时内从尿或粪便中排出。

    [不良反应]  氟哌利多也可产生锥体外系症状，但发生率远较氟哌啶醇为低。

    [临床应用]  此药已替代氟哌啶醇，成为目前临床xx中应用最广的强安定药。肌内注射5～10mg可作为xx前用药。与氯胺酮合用，有助于减少苏醒期精神运动性反应。

    氟哌利多与芬太尼合用，组成所谓II型NLA，用以实施神经安定镇痛。最初曾将此二药以50:1的比例配成合剂(即每毫升含氟哌利多2.5mg和芬太尼0.05mg)，商品名英诺佛(Innovar或Thalamonal)。鉴于氟哌利多的作用持续时间长，手术中很少需要追加，而芬太尼的作用持续时间短，手术中需反复追加，目前不再主张制成合剂，而以分别应用更为灵活方便。

第５节         其他xx安定药

一、甲 丙 氨 酯

    甲丙氨酯(meprobamate)属于丙二醇类(propanediols)抗焦虑药，商品名安宁或眠尔通(Miltown)。化学名２-甲基-２-丙基-１,３-丙二醇氨基甲酸酯，化学结构见图22-5。

    此药的作用与地西泮基本相似，也有xx、抗焦虑等作用，只是作用较弱。其抗惊厥作用很弱，无应用价值。有中枢性肌肉松弛作用。

    口服后吸收良好，30分钟生效，2～3小时血药浓度达峰值，10%以原形排出。90%在肝内降解为羟基衍生物或与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。血浆半衰期约10小时。

    此药主要用于xx焦虑、紧张和xx，由于作用较弱，在临床xx中很少应用。

二、羟  嗪

    羟嗪（hydroxyzine）属于二苯甲烷类(diphenylmethanes)抗焦虑药，商品名安泰乐(Atarax)，化学结构见图22-6。

    此药有xx和中枢性肌松作用，并有抗胆碱作用，可解除平滑肌痉挛，适用于伴有胃肠道症状的焦虑状态。有较强的抗组胺作用，可用以xx荨麻疹和其他变态反应疾病。

    可加强巴比妥类和xx性镇痛药的作用，肌内注射羟嗪100～200mg可作为xx前用药，但目前已很少应用。