本章内容
{dy}节 药磺胺类xx及xx增效剂第二节 喹诺酮类xx第三节 抗结核药第四节 抗xx药:克霉唑第五节 抗病毒药:阿昔洛韦
{dy}节 磺胺类xx及xx增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists
一、磺胺类xx的发展:
"对溶血性链球菌无{tx}的xx方法,使每个诊所都惧怕链球菌败血症,死亡率约75%.在最寒冷的冬天,医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满,所有病人都是溶血性链球菌引起的.非xx性球菌脑膜炎死亡率为{bfb}Spink
百浪多息Domagk,德国
1931,300个偶氮化合物1932,K1730,百浪多息
Domagk 1939,获诺贝尔医学奖
磺胺类xx的发展
控制了死亡率很高的肺炎、脑膜炎等开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径,对xx化学的发展起到了重要作用
磺胺类xx的发展状况:
1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物,应用于临床的有 20余种 .40年代青霉素的问世及在临床上应用,一度使磺胺类xx的研究发展受阻.但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露,使磺胺类xx的研究再度受到关注,磺胺类xx的开发进入一个新时期. 磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺醋酰等.
二、典型xx:
xx介绍:磺胺嘧啶(Sulfadiazine)
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)的用途
用于脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌的感染.在脑脊液中浓度占血药浓度的40-80%,xx流行性脑炎;
磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazol-SMZ
新诺明
磺胺甲基异恶唑的命名
4-氨基-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺
磺胺甲基异噁唑SMZ的合成
磺胺甲基异恶唑的用途
与甲氧苄啶以5:1合用;用于泌尿道、呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病等;
磺胺醋酰Sulfacetamide-SA
4-氨基-N-乙酰苯磺酰胺
磺胺醋酰的用途
用于沙眼、结膜炎及其他眼部疾患
构效关系:
磺胺SN是必须结构取代基互为对位
引入其它基团,抑菌活性降低或丧失
构效关系
无取代基,或取代基易代谢除去
单取代好,双取代无效,芳杂环活性好
三、理化性质
4
1、4-N为碱性;1-N为酸性;PH3-5;2、白色结晶,无嗅无味;3、乙醇或丙酮中微溶;水、乙醚不溶.
四、作用机理
Wood-Fields 的代谢拮抗学说磺胺类xx与xx生长所需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗,干扰了xx的正常生长,因此有抑菌作用.
作用机理
1、电荷分布相似;2、结构相似:长- 0.68nm,宽-0.23nm
作用机理
四氢叶酸
二氢叶酸
对氨基苯甲酸,谷氨酸,二氢喋啶焦磷酸酯
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
磺胺类xx,选择性
作用机理
代谢拮抗:采用电子等排的原理,改变基本代谢物的结构,使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用,抑制酶的催化作用;或干扰基本代谢物的被利用,形成伪生物大分子,导致致死合成.
xx增效剂
典型xx:甲氧苄啶TMP
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺甲氧苄胺嘧啶
甲氧苄啶的性质
白色或类白色结晶性粉末溶于冰醋酸,微溶于氯仿,在水中几乎不溶无嗅、味苦
甲氧苄啶的作用机理
对氨基苯甲酸,谷氨酸,二氢喋啶焦磷酸酯
四氢叶酸
二氢叶酸
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
磺胺类xx
甲氧苄啶
甲氧苄啶的临床用途
与磺胺甲基异恶唑合用,称为复方新诺明可与四环素、庆大霉素合用;xx呼吸道感染、尿路感染、肠道感染 、脑膜炎、败血症;xx伤寒、副伤寒;
第二节 喹诺酮类xx药Quinolone Antimicrobial Agent
喹诺酮类xx药是一类以原核生物DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点的合成xx药.自1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现以来,此类xx发展极为迅速,已经成为仅次于β-内酰胺xxx的xxxx .
喹诺酮类xx发展史
1962 萘啶酸抗G-菌,易产生耐药性,作用时间短,中枢副作用大,现已少用.结构新颖,简单易与合成
1978年,诺氟沙星,氟喹诺酮
xx谱广,xx活性强;口服吸收好,副作用小;结构简单,成本低;
喹诺酮类xx
1、根据结构分类(1)萘啶酸类(2)增啉羧酸类(3)吡啶并嘧啶羧酸类(4)喹啉羧酸类
萘啶酸类
依诺沙星 R1=Et R6=F R7=哌嗪
增啉羧酸类
西诺沙星 R1=–CH2CH3
吡啶并嘧啶羧酸类
吡哌酸 R1=-CH2CH3 R7=哌嗪
喹啉羧酸类
新一代沙星类xx R6=F R7=哌嗪喹诺酮类:诺氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、替马氟沙星
改善吸收,提高血药浓度
失败案例
替马氟沙星1992 FDA批准上市3月内30万病人使用50人出现严重毒性,5人死亡7月被取消
典型xx
{dy}代 萘啶酸: G-,xx谱窄,口服吸收差,易产生耐药性,中枢副作用.
第二代 吡哌酸分子中引入对DAN促旋酶有亲和作用的哌嗪基团,使其xx活性大大增加 ,xx谱增加.
增加了xx与螺旋酶的亲和力
定量构效关系QSAR Quantitative Structure-Activity Relationships
在化合物的化学结构和生物活性之间,用统计数学的方法建立定量的函数关系.定量评价xx结构与生物系统相互作用
第三代 喹诺酮xx,诺氟沙星Norfloxacin,分子中引入氟原子使其xx谱和xx代谢动力学性质达到{jj0} .
氟哌酸
Norfloxacin的命名
1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
Norfloxacin的药效
良好的组织渗透性广谱,xx活性强,用于尿道肠道感染
Norfloxacin的理化性质
白色或淡黄色结晶; 溶解度差;MP.218-224c
Norfloxacin的代谢
–COOH和葡萄糖酸结合;N氧化和哌嗪环的开环;
Norfloxacin的合成
为了防止{zh1}一步的副反应,采用如下的改进方法:
环丙沙星Ciprofloxacin拜耳,1986
89,2.6$;91,8$;
Ciprofloxacin的理化性质
白色或淡黄色结晶;溶解度差;MP.308-310c 药用盐酸盐和乳酸盐
环丙沙星Ciprofloxacin药效
广谱;xx;用于耐药菌引起的感染;片剂、注射剂;t1/2=3-5h,50%以原药排除;
氧氟沙星Ofloxacin日本{dy}制药,85
司帕沙星Sparfloxacin
大日本制药88年合成97年上市
为环丙的8倍G+,肺炎球菌,支原体,衣原体,结核杆菌活性强
构效关系
(1)吡啶酮酸的A 环是xx作用必需的基本药效基团,变化较小.其中3位COOH和4位C=O与DAN促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合,为xx活性不可缺少的部分.2)B环可作较大改变,可以是并合的苯环、吡啶环、嘧啶环等.(3)l位取代基为烃基或环烃基活性较佳,其中以乙基或与乙基体积相近氟乙基或体积较大环丙基的取代活性较好.此部分结构与xx强度相关.(4)5位可以引入氨基,但对活性影响不大.但可提高吸收能力或组织分布选择性(5)6位引入氟原子可使xx活性增大,特别有助于对DAN促旋酶亲和性,改善了对细胞的通透性.(6)7位引入五元或六元杂环,xx活性均增加,以哌嗪基{zh0}.但也增加对中枢的作用.(7)8位以氟、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环,可使活性增加.
喹诺酮类xx的副作用
引起骨骼中钙的流失光毒性反应;1.3%xxxx毒性
第三节抗结核xxTuberculostatics
概 述结核病由结核杆菌引起,全球600万结核病人,23万/年死亡;结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性xx感染性疾病,因其细胞上存在高度亲水性的类脂,而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性.由于结核杆菌较一般的xx生长周期长,所以需用药周期长,因而抗结核xx易产生耐药性.
1882年德国人罗伯特.柯赫在病人的痰液中发现结核分支杆菌抗结核xx是可以抑制结核分支杆菌,用于xx和防止该病传播的xx.
抗结核xx分类
1.xxx类2.合成抗结核药
xxx类典型xx
链霉素:1944,链霉菌适应症:结核性脑膜炎 肺结核0.1-0.4g/ml
利福霉素类
作用的靶点是抑制xxDNA所依赖的RNA聚合酶 .对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体等微生物有xx作用 .主要用于xx结核病 .
典型合成抗结核病药
异烟肼Isoniazid(雷米封)
4-吡啶甲酰肼
异烟肼的理化性质
无色结晶或白色结晶型粉末;无嗅,味微甜而后苦;易溶于水,微溶于乙醇,极微溶于乙醚遇光渐变色
异烟肼的稳定性
1 肼基有还原性银氨溶液,溴,碘,溴化钾银氨溶液:银镜反应
异烟肼的稳定性
2 与铜、铁、锌粒子可生成鳌合物;使溶液变色,故配制时应避免与金属器皿接触;3 见光或在酸碱存在下,水解生成肼,毒性增大;
异烟肼的性质
异烟肼的药效0.02-0.05 g/ml,结核性脑炎易产生耐药性,肝毒性异烟肼的代谢:乙酰化
盐酸乙胺丁醇
乙胺丁醇含两个手性碳,有三个对映异构体,右旋体的活性是内消旋体12倍,为左旋体的200~500倍,药用为R,R-构型的右旋体
第四节 抗xx药Antifugals Drug
概述浅表xx感染:癣菌 皮肤 粘膜 皮下组织 毛发指甲的xx感染.深部xx感染:白色xxx 新型隐球菌 内脏的xx感染.
按来源分二类:
1.抗xxxxx;2. 合成抗xx药:唑类抗xx药,其他抗xx药
一.抗xxxxx
1、多烯类2、非多烯类
多烯类
产生菌种:由放线菌产生,有60多种临床用途:对深部xx病有效结构特点:大环内酯;一个氨基糖;共轭双键;典型xx:两性霉素B
作用机理:破坏xx细胞膜
与xx细胞膜的麦角固醇相结合,在膜上形成微孔,从而增加膜的通透性,引起菌体细胞内容物(氨基酸、核苷酸、电解质等)外漏,导致xx死亡.
临床用途
全身性深部xx感染的{sx}xx.xx由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎.副作用大,注射后发生寒战、高热、xx;肾损害是主要副作用;注射过快引起心律失常;有脂质体剂型.
非多烯类
灰黄霉素Griseofulvin,1939,青霉菌
是人类发现的{dy}个抗xxxxx.稳定
临床用途:xx各种癣病.口服,分布全身,储存于角质层、新生毛发.xx疗效好90%;体xx、手足癣、迭瓦癣有效;易复发;代谢:副作用:胃肠道反应;
脱甲基
二、唑类抗xx药
近十几年中,随着伊曲康唑和氟康唑在xx曲霉菌、全身性xxx、脑膜炎隐球菌感染上取得较好疗效,氮唑特别是三氮唑类抗xx药以其高效、广谱的xx活性引起人们注意,开发了一批成功xx.克霉唑、益康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑
克霉唑Clorrinazole
{dy}个唑类药临床供外用,xx皮肤霉菌病如xx、足癣、耳道xx霉菌病
克霉唑合成路线:
酮康唑Ketoconazole
81年上市,曾口服用于xx浅表xx感染,有强大的xx活性.但随后发现有肝毒性和抑制xx合成,限制了其临床应用.西安杨森达克宁、采乐外用.
氟康唑Fluconazole
Pfizer,88年上市,大扶康,药效是酮康唑的5-10倍
氟康唑Fluconazole
2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双-(1H-1,2,4-三氮唑基-1)-2-丙醇
1
3
氟康唑的理化性质
白色结晶无嗅或微带特异臭味易溶于乙醇和甲醇.
氟康唑的用途
可以口服,xx浅部xx感染和深部xx感染.副作用小.生物利用度90%,t1/2=17-34h,以原型从尿中排除.
伊曲康唑Itraconazole
92年在美国上市,口服广谱抗xx药.亲脂性高,广泛分布于各组织.
其它抗xx类药
特比萘酚Terbinafine,91,瑞士Sandoz
(E)-N-(6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔基-N-甲基)-1-萘甲胺
360
特比萘酚Terbinafine
机制:抑制xx的鲨烯环氧酶,干扰xx细胞麦角甾醇的合成.临床作用:对皮癣菌、曲霉菌的xx活性强,用于皮肤指甲的xx感染,复发率低.
第五节 抗病毒药Antiviral Agents
抗病毒药与病毒
临床感染性疾病60-65%由病毒引起,如流感、麻疹、乙肝、狂犬病、艾滋病.xx少,62-93年,25个,疗效不理想.93-97年上市十个,用于抗爱滋病、肝炎
病毒没有自己的代谢系统,必须寄生在宿主活细胞内,利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖.病毒在寄生细胞内的增殖称为复制.因为病毒必须依靠缩主细胞进行复制,理想的抗病毒药应能有效地干扰病毒的复制,又不影响正常细胞的代谢.但至今还没有发现一种抗病毒药可达到此目的.
病毒的特点
1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒2.病毒的致病过程:吸附 穿入 脱壳 复制 合成蛋白质 组装子病毒释放
按xx的作用环节分类:
1、阻止病毒在细胞上吸附的xx:丙种球蛋白2、阻止病毒穿入的xx:金刚烷胺3、抑制病毒核酸复制的xx:阿昔洛韦4、抑制病毒蛋白质合成的xx:沙奎那韦5、免疫调节剂:干扰素
按结构分类
1.三环胺类;2.核苷类;3.多肽类;
一、 三环类:
金刚烷胺,Amantadine
金刚烷胺,Amantadine
机制:阻止亚洲甲型流感病毒穿入宿主细胞,还能抑制病毒脱壳.代谢:从尿中排出,T1/2=16h
金刚烷胺,Amantadine
临床用途:预防亚洲甲型流感病毒感染,即使感染症状较轻;可增强脑内多巴胺作用,xx帕金森病.副作用:中枢副作用大,xx、兴奋.
金刚乙胺Rimantadine
1964 ,T1/2=24-36h,吸收xx,副作用低
二、核苷类xx
脱氧胸腺嘧啶核苷
碘苷
2.00A
2.16A
碘苷Idoxuridine
62年上市,疱疹净局部用于疱疹性角膜炎,眼部或皮肤疱疹和牛痘病毒的感染
能竞争性抑制胸苷酸合成酶,使DNA合成受阻.
三氮唑核苷Ribavirin
利巴韦林,病毒唑
1–D-呋喃核糖