华西医院肿瘤中心化疗科
恶性肿瘤骨转移的现状
1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症,几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移.2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等.3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长,因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临xx的问题;4.尽管肺癌患者中位生存时间较短,由于肺癌的高发生率,但骨转移仍是需要引起注意的问题之一.
恶性肿瘤骨转移的现状
1.在晚期乳腺癌可达70%;2.晚期前列腺癌可达85%;3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%.4.据统计,晚期乳腺癌患者出现骨转移后,骨骼并发症的xx费用占住院费用的63%,对患者是个沉重的负担.
表现形式成骨性病变溶骨性病变
骨转移后的危害形式
骨痛高血钙症病理性骨折脊髓神经压迫(瘫痪)肢体活动受限(运动功能障碍)总之,影响生活质量,甚至死亡.
骨骼相关事件(SRE)skeleton related effects
SRE的定义是:由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件,包括1.病理性骨折; 2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗; 3.椎体骨折或压迫; 4.由于xx骨转移而进行的骨手术; 5.高钙血症.
骨破坏的原因
1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加 2.肿瘤细胞直接破坏骨组织 破骨细胞作用强于肿瘤细胞
破骨细胞活性增加的证据
1)电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连,并存在特征性的破骨细胞吸收间隙; 2)双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的xx不仅能xx高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收,减少骨转移发生率.破骨细胞是骨破坏的中间环节,肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏.
破骨细胞(osteoclasts)活性增加的原因
甲状旁腺相关蛋白(parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP)起重要作用;血浆中不存在,而存在于肿瘤组织周围.证据有:(1)免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达;(2)用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP.用PTH-rP抗体中和xx后,骨溶解减轻,骨肿瘤负荷减少.可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境,增加了PTH-rP产生能力.有实验证实,这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关.
骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究
1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果.2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏.
1.NKkB、RANK、RANKL
基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体,RANK需要NKkBxx,骨髓瘤细胞也可表达RANKL.RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触.TNF-α由单核细胞产生,在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高,TNF-α能刺激破骨细胞生成,也刺激破骨细胞表达RANKL.阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激,且能一定程度抑制肿瘤细胞.NKkB是IkB蛋白溶解产物.NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录,这些基因是与增强骨吸收有关的基因,阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移.
2.OPG(osteoprotegerin)
OPG是一种可溶性受体,制约RANKL与RANK不能结合.OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量.缺乏可引起骨质疏松;使用OPG可预防及逆转高钙血症,减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性.
3.IL-1β、IL-6、IL-11
IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收,机制不详.IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长,防止其凋亡,也能抑制骨形成来刺激骨丢失.特别在IL-1或IL-6受体出现时.IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成,还能刺激成骨细胞表达RANKL.有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF(Hepatocyte growth factor),能诱导成骨细胞产生IL-11.
4. MIP-1α(Macrophage inhibitory protein-1α,MIP-1α,巨噬细胞抑制蛋白)
该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白,体外可诱导破骨细胞生成,起抗体阻断破骨细胞形成.
5.粘附分子
内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用,αvβ3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加,其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降.αvβ3由新生血管表达,其表达与肿瘤细胞侵润有关.骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1,可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加.
成骨性转移
在前列腺癌和乳腺癌病人中常见.具体机制不详.可能与TGF-β2、成纤维细胞生长因子(FGF3)、纤维蛋白溶酶原xx物、骨形成蛋白(BMP3)、PTH-rP、内皮素-1有关.
xx方法
传统方法
(1)xx止痛;(2)手术、放疗和放射性xx减轻转移性骨病的并发症;(3)化疗减轻瘤负荷、对骨病无效.
放射xx用于骨转移xx
一.是控制疼痛;二.是减少病理性骨折的危险.
放射xx后,照射部位局部止痛有效率约88%,其中疼痛xx缓解率59%,部分缓解及轻度缓解率29%. 脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、压缩性骨折的危险约30%,脊椎骨转移压缩性骨折可导致脊髓压迫及截瘫,病人一旦出现该并发病,其生存质量明显降低,生存时间明显缩短.及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射xx,可减低病理性骨折的危险. 大多数骨转移病人,即使是晚期癌症病人,都可能耐受局部姑息性放射xx.
骨转移放射xx的体外照射常用剂量及分割方法有三种:300cGy/次,共10次;400cGy/次,共5次;800cGy/次,单次照射. 三种方法照射的效果及耐受性相似.骨转移单次照射技术已取得较肯定的疗效,该方法尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症病人.值得注意的是放射xx止痛显效需要一定的时间.因此,对于在放射xx明显显效前(约3个月内)的病人及放射xx不能xx控制疼痛的病人,仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药.
xxxx 骨转移病灶区的破骨细胞活性增高,局部前列腺素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素.因此,骨转移疼痛的xx止痛xx时,{zh0}合用非甾体类xx药及双磷酸盐类xx. 阿司匹林、布洛芬、xx痛、双氯酚酸钠等非甾体类xxxx通过抑制前列腺素的合成而减轻骨转移疼痛. 双磷酸盐类xx通过抑制破骨细胞活性,减少骨吸收作用减轻骨疼痛.
手术xx 固定术用于xx已发生病理性骨折的病人,也用于预防性xx某些有病理性骨折危险的骨转移病人.尤其是负重部位骨转移的病人.应考虑行预防性固定xx术的病人包括:股骨病灶直径大于2.5cm;股骨颈骨转移;骨皮质受破坏超过50%.
双磷酸盐(bisphosnates,BP)
双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂,可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在的抗骨髓瘤作用. 双磷酸盐有P-C-P特征性结构,可使骨的无机质与之相连,它是内源性焦磷酸盐类似物,碳原子代替了中心氧原子,仍保留水解作用.他有一个可变的R链决定其不同的效应和副作用.R链含氮后药效较前有所不同.{dy}代R链无氮原子,吸收率低,口服耐受差,有明显的胃肠道毒性.双磷酸盐几乎全部经肾脏排泄,肾毒性与用药量和静脉滴速有关.新的双磷酸盐在xx范围内无明显肾毒性.
xx机制
(1)主要作用于破骨细胞,一方面表现为直接的凋亡效应; 另一方面减少破骨细胞的发xx展,抑制破骨细胞的分化与成熟,抑制其运动到骨表面;(2)直接或间接抑制骨髓瘤细胞;(3)减少IL-6产生;(4)含氮双磷酸盐能抑制MMPs(间质金属蛋白酶)活性,氨基双磷酸盐在抗骨破坏的同时也在减少骨转移,也减少了骨外器官的转移.(5)双磷酸盐是一种内源性焦膦酸盐类似物,可以与骨表面的羟膦灰石强有力地结合,抗骨重吸收.由于与内源性焦膦酸盐的侧链不同,导致抗骨重吸收能力和毒性不同; 双磷酸盐已被证实可有效xx骨质疏松、骨重吸收加速性疾病和肿瘤相关的骨并发症.
xx实例
{dy}代:依替膦酸钠(etidronate,1977);第二代:骨膦(氯膦酸二钠clodronate,1986); pamidronate(帕米膦酸二钠,1989); risedronate(利塞膦酸盐);alendronate(阿伦膦酸钠,1993);第三代双磷酸盐药效是第二代的100倍: Ibandonate(伊拜膦酸盐,艾本,1996); Zoledronate(唑来膦酸,2001) ;如Zoledronate 0.02mg/Kg的剂量可使高钙血症得到纠正,有效率达89%,而帕米磷酸二钠是70%,并且能在几分钟内有效.有研究显示帕米磷酸二钠90mg与Zoledronate 2-4mg对预防骨相关事件有相同效果,后者镇痛、抑制骨吸收效力更强. Ibandonate(伊拜膦酸盐)已在欧洲批准xx高钙血症、转移性骨病的xx与预防,骨质疏松的xx也有临床应用价值.动物实验证明,它的效价是risedronate(利塞膦酸盐)、alendronate(阿伦膦酸钠)、pamidronate (帕米膦酸钠)的2、10、15倍.静脉给药是口服给药的100倍.
alendronate(阿仑膦酸钠)
英国学者的一项研究显示,阿仑膦酸钠(福善美),xx绝经期妇女骨质疏松症的效果明显优于利塞膦酸钠 (risedronate).经过6个月的xx后,与利塞膦酸钠相比,阿仑膦酸钠使腰椎骨密度增加近50%,髋关节的骨密度增加了2.5倍.另外,3个月后,阿仑膦酸钠使骨吸收下降50%. 这项双盲、随机、安慰剂对照研究,纳入了10个国家的550例患绝经期骨质疏松症的妇女,随机分为两组,分别服用阿仑膦酸钠70 mg每周1次,或利塞膦酸钠5 mg每天1次,并保证所有的患者每日通过食物和其他途径摄取的钙量不少于1000 mg.xx后6个月进行骨密度测定,并与基线值对照. 结果显示, 阿仑膦酸钠组患者腰椎和髋关节的骨密度分别增加了3.7%和2.6%;而利塞膦酸钠组患者则分别增加了2.5%和1.0%.与利塞膦酸钠组患者相比, 阿仑膦酸钠组患者的腰椎骨密度增加了近50%,髋关节的骨密度增加了2.5倍. 阿仑膦酸钠组和利塞膦酸钠组不良事件无显著差异.阿仑膦酸钠每周只需服药一次,给患者带来方便.
唑来膦酸 Zoledronate
恶性肿瘤高钙血症2001年加拿大Major等报告了他们进行的唑来膦酸与帕米膦酸盐xx恶性肿瘤高钙血症的疗效对比研究.287例恶性肿瘤高钙血症患者随机分为2 组,一组接受帕米膦酸盐90 mg,2小时输注;另一组接受单剂唑来膦酸4 mg或8 mg,15分钟输注.结果显示:xx后第10天,帕米膦酸盐组、唑来膦酸4 mg及8 mg组xx缓解率(血钙恢复正常)分别为70%、88%及87%,而且,唑来膦酸组的血钙恢复正常维持时间超过1个月,也比帕米膦酸盐组长(分别为18天、32天及43天).因此,唑来膦酸在xx恶性肿瘤高钙血症方面,要优于帕米膦酸盐
恶性肿瘤骨转移
唑来膦酸xx恶性肿瘤骨转移有3项重要的研究:分别是1.用于乳腺癌和多发性骨髓瘤(1648例)、2.肺癌和其他实体瘤(773例)、3.非xx依赖性前列腺癌(643例),均显示唑来膦酸的良好疗效.这3项研究均为随机、双盲、多中心对照研究,其中乳腺癌和多发性骨髓瘤研究是以帕米膦酸盐为对照,前列腺癌、肺癌和其他实体瘤研究是以安慰剂为对照.在这3项研究中,主要临床终点均为至少发生1次SRE;次要终点为发生第1次SRE的时间、发生SRE的比例、疼痛、进展时间、安全性、生存期.唑来膦酸与帕米膦酸盐xx乳腺癌与多发性骨髓瘤的对比研究最初设计为非劣效性试验.即若研究结果显示唑来膦酸与帕米膦酸盐组疗效相似,则唑来膦酸由于输注时间短从而优于帕米膦酸盐.
结果
结果显示, 经过25个月的随访,唑来膦酸4 mg组发生SRE的比例、至发生SRE中位时间和平均骨并发症发生率均有所减少,尤其是,在全部患者中,与帕米膦酸盐相比,唑来膦酸使骨并发症发生危险额外降低16%(P=0.030);在乳腺癌亚组中,唑来膦酸的疗效显著优于帕米膦酸盐;SRE的发生危险降低20%(P=0.030),对于接受乳腺癌内分泌xx的患者,上述危险额外减少30%(P=0.009).两组最常见的不良事件包括骨痛、恶心和乏力.因此通过长期随访证实,对于乳腺癌继发骨转移患者,唑来膦酸比帕米膦酸盐更有效地减少骨并发症的发生危险(见表1).
表1唑来膦酸与帕米膦酸盐xx乳腺癌亚组随访24个月疗效比较-发生SRE比例 至发生SRE时间 平均骨并 多事件分析 中位数,天 发症率(次/年) 危险比-唑来膦酸4mg 46 376 0.91 0.799帕米膦酸90mg 49 366 1.57 —P值0.189 0.186 0.102 0.025-
在唑来膦酸与安慰剂对比xx前列腺癌骨转移的研究中,唑来膦酸和安慰剂组患者发生1次SRE的比例分别为38%和49%(P=0.028),唑来膦酸组发生单次SRE的患者比例相对降低了22%. 在肺癌和其他实体瘤患者中进行的研究同样显示,唑来膦酸显著优于安慰剂.Rosen等对唑来膦酸xx非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达21个月的疗效和安全性进行了分析.773例患者中244例为非小细胞肺癌,占49%.第21个月时,唑来膦酸4 mg组至少产生1次SRE的比例低于安慰剂组(39%对46%,P=0.127),唑来膦酸4 mg可以显著延缓发生首次SRE的时间(236天对155天,P=0.009),显著降低SRE的年发生率(1.74次/年对2.71次/年,P=0.012),此外唑来膦酸可以使患者发生骨骼并发症的危险下降31%(危险比为0.693,P=0.003).长期应用唑来膦酸的耐受性较好.
双磷酸盐预防骨转移
双磷酸盐预防骨转移是目前非常有前景的研究领