医学科研方法学
{dy}章 概论
研究（research）是有计划和有目的的探索和创造的过程。
一、科学研究的概念：运用科学的方法，探索未知的现象，揭示客观规律，创造新理论、新技术、开辟知识新应用领域的智力性劳动。联合国教科文组织界定的科技活动包括研究与试验性发展活动（R&D）、科技教育与培训活动(STET)、科学技术服务活动(STS)。在我国科研工作一般特指R&D。科研活动的主要特征有：
1．探索性与创新性：这是科研工作区别于一般劳动性工作之所在。探索的目的在于获得新的认识、发现新的事实、阐明新的规律、建立新的理论、发明新的技术、研制新材料、新产品，探索是手段，创新是目的。
2．继承性和积累性：科学研究工作必须建立在科学的方法和知识的基础上，而这些方法和知识是人们通过大量的科学研究所积累发展形成的，我们利用了这些方法和知识，就体现了科学研究的继承性，同时我们在科学研究中的创新，也为科学的发展积累了知识。科学研究首先是收集和积累相关信息，对他人的研究工作、思路、方法进行分析、评价，提出自己的研究目标、任务和方案。
二、医学科学研究的特征
医学科学研究具有一般自然科学研究的特征，还具有研究对象的特殊性和研究工作的复杂性。
1．医学研究的三个层次：①群体水平；②器官组织水平；③细胞分子水平。
2．医学研究的对象：①人，包括正常人和病人；②离体组织细胞；③动物。
3．医学研究的方法：①观察法；②实验法；③理论法。
4．医学研究的场所：①社区；②医院；③实验室。
5．医学研究的三个基本环节：①设计；②衡量；③评价。
三、医学研究的基本过程
1． 选题
2． 设计
3． 实施
4． 分析
5． 报告
四、医学研究的分类
1． 按照科技活动类型分
①基础研究：增加知识、探索未知、解决理论问题。基础医学主要研究的内容。产生社会效益。
②应用研究：利用基础理论针对某一问题提出解决的方案和方法。预防医学和临床医学主要研究的内容。产生社会效益为主。
③开发性研究：研制新产品、新技术，产生经济效益。
2． 按照研究方法分
①观察性研究：描述性研究、分析性研究。
②试验性研究：动物试验、临床试验、社区干预试验。
③理论性研究：数学模型构造。
3． 按照试验场所分
①实验室研究：研究对象是动物、组织、细胞。
②临床研究：研究对象是病人。
③人群研究：研究对象是一般社区人群。
4． 按照研究的任务分
①纵向课题：指令性和指导性项目。
②横向课题：联合、协作、委托性项目。
③自选课题
五、医学科学研究的主要内容
1． 病因学研究
2． 发病机制研究
3． 形态与功能研究
4． 症状与体征
5． 诊断试验
6． xx试验
7． 预后试验
8． 预防试验
9． 疾病自然史研究
六、医学科研实践的基础
1． 人员基础
2． 方法基础
3． 资源基础
4． 试验基础
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第二章 因果推论
在医学科学研究中许多情况下是先发现了果，再去找因，或去探索两个事件间的因果关系。科学研究的过程就是收集因果存在的证据的过程，但我们所收集的证据是否能够证实因果关系的成立，需要进行科学的推论。有些事物之间的因果关系是一一对应的，比较直观，但广义因果律是建立在概率论基础上，即原因是使结果发生概率升高的事件。疾病的病因是指那些能使人群发病概率升高的因素。因果关系是事件或特征类别之间的一种关联，改变某一事件或特征类别的频率，就会引起另一事件或特征类别的频率改变，这样可以认为二者互为因果。
一、因果关系的方式
1． 单因单果
2． 单因多果
3． 多因单果
4． 多因多果
5． 间接联系
二、因果联系研究的思路
描述性研究 假设形成 分析性研究 发现关联 统计学检验有
非因果关系
显著意义 因果关系推论
可能因果关系 试验性研究 验证因果关系
关联性检验无显著性时，要考虑的可能性①确实无意义；②样本量不足。下结论时要根据概率的大小。
三、因果关系推论时需要的证据
1． 联系的强度
2． 联系的梯度
3． 联系的普遍性
4． 联系的时序性
5． 联系的特异性
6． 分布相符
7． 实验证据
8． 理论解释
第三章 科学研究的选题
选题是科学研究的{dy}步，是研究工作中最复杂的一个阶段，往往提出课题要比解决课题更为困难。
一、选题原则
（1）创新性原则：①前人未解决的问题；②前人解决不彻底的问题；③前人虽已得出结论，但作者间持有不同见解；④目前存在争议的问题。
（2）避免不必要的简单重复。
（3）难度适当。
（4）突出特点。在不同地区或人群中进行研究可以对已有的研究结论加以证实或补充。国外已有研究可引进，结合无我国实际进行研究，以{tmgnkb}。
（5）与社会发展和经济建设结合。
二、选题的一般过程
提出问题 文献评述 形成假设 立项
1． 提出问题
是课题形成的萌芽阶段。课题的来源：①经验积累；②意外启发；③阅读文献；④实际需要；⑤研究结果。
2． 形成假设
问题提出后要查阅文献、咨询专家 进展、性质、目的、价值 假设（题目）。
3． 论证立项：创新性、可行性论证。
三、选题注意事项
1.研究的目的和内容要明确和具体：研究者必须明确我要做什么，为什么要做，怎样做。目的不是口号，而是要具体解决的问题和达到的目标。目的和内容要从题目上显示出来，一般题目不能超过20个汉字，旗帜鲜明。
2.要结合自身优势、工作基础、技术条件及经费。
3.要加强合作，利用别人的优势充实和发展自己。
第四章 科研设计
依据客观允许程度而制定的尽可能严密的计划为科研设计（research design）,是实施科学研究的行动纲领。
一、科研设计的内容
1.立题依据：项目国内外研究状况分析及研究的目的意义。基础项目着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义。应用研究着重结合科学前沿，围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述改项目的应用前景对生产的实用意义和经济效益。开发研究着重论述实用意义、经济效益、示范意义和推广前景。
2.研究的内容和拟解决的关键问题
3.研究方法、技术路线、实验方案
4.项目的特色和创新之处
5.预期研究结果
6.研究的基础（可行性分析）
7.进度安排
8.经费预算
二、科研设计的原则
1． 随机化
随机抽样和随机分配。使总体中每个个体被抽到的机会均等为随机抽样，使样本中每个个体分到各试验组的机会均等为随机分配。坚持随机化原则可避免试验措施以外的因素的干扰作用，使研究结果更具有代表性。
随机的方法
（1）简单随机：抽签、抛硬币、随机数字法等，适用于小规模研究。
（2）系统随机：个体分布有一定的规律，按表现出的规律采用简单随机法。
（3）分层随机：个体间某些特征相差较大，先根据特征将人群分成若干个层，再在每个层按随机的方法进行。适合于目标人群某些特征相差较大，分层后可使样本更具有代表性。
（4）整群随机：当目标人群很大时，可以小群体作为抽样或分配单位，再按随机的方法进行。
（5）多级随机：即可将整群、分层等随机的方法同时使用。
2． 对照
医学研究多数是通过比较产生结论，对照是比较的基础。
（1）对照的作用：①鉴别研究因素与非研究因素所产生的效应（性质、大小）；②估计、xx、减少研究的误差（生物学研究的条件不易控制）。
（2）对照的原则：均衡可比的原则，即试验组与对照组之间除所研究的因素外，其他因素应保持一致。这是理想状态，在医学研究中是难以做到，但应尽可能做到。其他因素是指实验条件、个体特征、研究时间、研究人员、方式方法、诊断标准、重视程度等。组间的一致性越好，研究因素的效应就越能突出表现出来，其他因素造成的偏差就越小。
（3）对照的种类
①空白对照：不给予任何处理的对照方法。作为本底参照，可突出研究因素的效应，在临床上要考虑，不处理是否会影响疾病的xx。
②标准对照：以标准的或常规的方法作为对照的处理。可对研究因素的作用与标准进行比较。
③自身对照：将研究对象接受处理前的状态作为对照。优点是一致性很好，但对于所观察的指标变化较大，或短期内可自愈性疾病的xx研究不适合。
④历史对照：将过去的研究或观察的结果作为对照。使用的前提是必须有完整的历史资料可以借用。但由于时间的变化可引起环境等多方面的条件大变化，因此可比性问题不易解决，历史对照是一种不可靠的方法。
⑤配比对照：根据试验对象的某些特征要求，选择对照的方法。
I．种类
i．频率配比：按照试验组某特征出现的频率选择对照，使对照组该特征出现的频率与试验组相同。
ii．成对配比：按照试验组每个研究对象个体的某些特征选择对照，并与试验组的研究对象结成对子，也称配对对照。每个试验对象可选一个对照，组成1：1的配对研究，也可选2个或多个对照，但最多为4个，组成1：2、1：3、1：4的配对研究。
II．优点
i．严格配比，增强可比性，使结果容易解释。
ii．提高统计学效率。
III．配比条件
可能影响可比性或对结果解释有干扰作用的因素、特征均可作为配比条件。理论上配比的条件越多，试验组与对照组之间的可比性越好，试验的结果越容易解释。但在实际研究中，选择的配比条件太多，合适的对照不易找到，研究无法进行；同时会出现配比过头错误。通常3～5个因素为宜，一般有性别、年龄等。
⑥同期随机对照：按照随机的方法选择或分配的对照组，并要求与试验组同时、同地进行研究与观察。由于对照是按随机的原则产生可避免人为的选择偏倚，对照组与试验组在相同的时间和条件下进行研究可避免时间与环境变化的干扰作用，使结果更具说服力。以同期随机对照开展的临床xx试验称为随机对照试验，简称RCT(randomized controlled trials)，是WHO推荐的{sx}研究方案。
⑦交叉对照：临床xx试验的一种设计，即分为两个阶段，{dy}阶段的试验组与对照组在第二阶段时对换，适用于不能xx的慢性病的xx研究，并且{dy}阶段的xx不影响第二阶段的试验。
{dy}阶段 第二阶段
＋ ＋
试验组 对照组
－ －
洗脱期
＋ ＋
对照组 试验组
－ －
3． 盲法观察
在研究过程中，如果研究的观察者或研究对象不知道研究的分组情况，这种研究方法为盲法研究。盲法研究的目的是为了避免研究者或研究对象的主观因素对研究结果的影响，使结果更具有真实性。
①单盲：只有研究对象不知道分组情况。
②双盲：研究对象和研究的观察者均不知道分组情况。
③三盲：研究对象、研究观察者及资料分析者均不知分组情况。
理论上试验过程中盲的人员越多，结果越可靠，但在临床研究中，如果xx方案可能有副反应，盲的人多不易及时处理。
三、科研设计的要素
医学科研设计由三个要素构成：研究对象、因素、效应。
1.研究对象
医学研究的对象是人、动物、离体组织、细胞，是具有生命表现，变异是特点，试验条件不易控制，影响质量控制的因素多，容易产生偏倚。动物试验条件相对容易控制，但结果存在种属差异，离体组织细胞缺乏体内代谢过程，研究的结果有时代替人的试验。以人为对象的研究是不可缺少的。
（1）选择对象的原则
①受益
②代表性
③均衡可比
④依从性
（2）样本量
样本量小抽样误差大、结果不稳定、代表性差、出现无显著意义（P>0.05）时结果不能肯定。样本量大投入增加、工作不易做细致，系统误差增加。合适的样本量是能够满足对阴性（无显著意义）结果解释所需的最小样本量。影响样本量的因素有：
①预期的阳性率或对比组间的差异大小，阳性率大、差异大，需样本量小。
②要求的xx度大小（抽样误差），要求高，样本量大。
③要求的显著性水平高低，通常为0.05，如果为0.01，样本量大。
④容许误差大小，容许误差大，样本量小，通常为10％。
对阳性率的研究，如果显著性水平为0.05，容许误差为10％，则
N=400Q/P
P为预期的阳性率，Q=1-P。
（3）正常人与病人
在研究生理值和制定临床诊断标准时需要选择正常人为研究对象，而在临床研究中则需要选择病人为研究对象。实际上正常人和病人的概念是相对的。当研究的疾病确定下来，病人和非病人的定义要明确，要选择国际公认或全国性学术会议规定的诊断标准来选择病人。
2.研究因素
我们所关心的对人类健康有影响的各种因素均可作为研究因素，具体到一次研究中就是我们希望解释的因素，可以是自然存在的，也可是人为的试验性的，包括理化因素、生物因素、社会因素、遗传、心理和行为等方面的因素。在研究中，因素是自变量，生理、病理反应是因变量，研究的目的是解释因素对健康的影响、作用、关系。观察性研究因素是自然存在，实验性研究因素是强行加入。研究对象的选择必须考虑能够接受试验因素。
一次研究中可以只对一个因素进行研究，也可同时对多个因素进行研究，因素可以是定性的也可是定量的。
⑴单因素单水平设计：定性的研究一个因素的效应。目的明确，容易进行，条件容易控制，但研究效率低、说明问题少。
⑵单因素多水平设计：定量或分等级研究一个因素的效应。可研究因素在不同水平或剂量下的效应，获得剂量反应关系的证据。
⑶多因素设计：同时研究多个因素的效应。可提高研究的效率，研究因素间的相互关系，使研究更为全面，但设计较为复杂。通常有析因设计、正交设计等。
⑷多因素研究：选择多个研究因素，按照单因素设计在一次研究中分别研究每个因素的作用，可进行因素的筛选、评估因素间的主次作用、控制因素间的混杂等。
因素的选择对研究至关重要，是假设的前提，是研究的核心，因素选择不正确，研究必然失败。
3.效应（观察指标）
效应是研究因素作用于研究对象产生的反应，通过观察效应评价因素的作用，因此效应是因变量，是目标变量。效应的衡量是通过选择恰当的观察指标来实现的。
⑴观察指标的类别
①定性指标：按照某一性质计数所得到的指标，通常以频率表示集中趋势。信息含量少，只能进行定性分析。
②定量指标：可用度量衡测量的指标，可用均数表示集中趋势。信息含量大，可进行剂量反应关系的分析。
③分等级指标：没有具体数量，也没有量纲，但可区分程度或严重性的一类指标，严格讲仍属于定性指标。应用介于定性与定量指标之间。
④主观性指标：以人的主观反映获得的指标。存在一定的偏性。
⑤客观性指标：利用仪器、设备、技术测量获得的指标。比较准确。
⑵观测指标的数量
研究的因素可多，但效应不易过多。
⑶观测指标的条件
①特异性
②客观性
③稳定性
④准确性
⑤灵敏性
⑥量化性
4.三要素间的关系
因素
效应 对象
第五章 研究方法
一、因素与效应同时观察——现况研究
（一）横断面研究（cross sectional study）：是医学研究中一种基础性方法，是特定时间内，对特定人群，同时收集因素与效应之间关系的资料进行研究的方法。
1.特性
⑴观察性
⑵因果并存
⑶探索性
2.目的
⑴社区诊断
⑵因果关系假设
⑶筛选危险因素
⑷防治效果考核
⑸研究疾病自然史
⑹疾病监测
3.设计思路
D
E
随机抽样 D
目标人群 研究人群（n）
D
E
D
4.分析表格
⑴定性分析
现况研究分析表格基本形式1
组别 阳性例数 阴性例数 合计
暴露组 a b a+b
非暴露组 c d c+d￣
合计 a+c b+d n
⑵定量分析
现况研究分析表格基本形式2
组别 样本量 均值 标准差
暴露组 n1 s1
非暴露组 n2 s2
合计 n s
5.分析指标
⑴率（阳性事件率、患病率）、均数
Pe=a/(a+b)；P0=c/(c+d).
⑵显著性检验
χ2检验、t检验、方查分析
6.
（二）诊断试验（diagnostic trial）是针对一种诊断技术、方法、设施进行科学评价的过程。
1.设计思路
病例
阳性
非病例
研究对象 诊断试验 金标准
病例
阴性
非病例
设计要点：
⑴金标准：当前公认的最可靠和准确的方法。
⑵研究对象选择：应全面，鉴别诊断
2.分析表格
诊断试验分析表格基本形式
金标准 合计
＋ －
诊断 ＋ a b a+b
试验 － c d c+d
合计 a+c b+d n
3.分析指标
⑴灵敏度＝a/(a+c)×{bfb}
漏诊率＝1－灵敏度
⑵特异度＝d/(b+d) ×{bfb}
误诊率＝1－特异度
⑶符合率（粗一致性）＝(a+d)/n×{bfb}
⑷阳性预测值＝a/(a+b) ×{bfb}
⑸阴性预测值＝d/(c+d) ×{bfb}
4.灵敏度与特异度关系
二、先果后因的观察——病例对照研究
病例对照研究（case control study）是选择已经具备研究结局的对象为病例组，选择无研究结局的对象为对照组，比较两组过去某因素的暴露史，确定因素与结局之间的关系，也称回顾性研究。
1.特性
⑴观察性
⑵回顾性
⑶分析性
2.目的
⑴检验因果假设
⑵筛选危险因素
3.设计思路
E
D
E
回顾过去 E
D
E
4.分析表格
成组设计病例对照研究分析表格基本形式
暴露史 病例组 对照组 合计
暴露 a b a+b
非暴露 c d c+d
合计 a+c b+d n
1∶1配对设计病例对照研究分析表格的基本形式
病例组
对照组 ———————————— 合计
暴露 非暴露
暴露 a b a+b
非暴露 c d c+d
合计 a+c b+d n
5.分析指标
⑴是否有联系（显著性检验）
①成组设计：χ2＝（ad-bc）2n/〔(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)〕
②配对设计：χ2＝（b-c）2/(b+c)
⑵联系大小
以相对危险度或率比作为衡量因素与结局之间联系密切程度的的指标。
相对危险度（relatie risk ,RR）是暴露组的率（Ie）与非暴露组的率(I0)的比,故亦称率比(rate ratio ,RR)。
RR= Ie/ I0
当RR＝1，因素与结局无联系；当RR>1，或当RR<1，因素与结局有联系，且RR越大或越小，联系越密切。
在病例对照研究中得不到暴露组的率（Ie）和非暴露组的率(I0)，通常用比数比（odds ratio ,OR）替代。
①成组设计：OR=ad/bc
②配对设计：OR=c/b
⑶联系的范围（OR的可信限）
OR95%CI＝OR（1±1.96/χ）＝OR（1－1.96/χ）～OR（1＋1.96/χ）
（χ为χ2值的平方根）
当OR95%CI包含1（0.8～1.4）OR无显著意义，当不含1（0.5～0.8 ，或1.4～2.1）OR 有显著意义。
6.例
母亲孕期接触放射线与儿童白血病的关系
孕妇放射暴露 儿童白血病 非儿童白血病 合计
有 30 45 75
无 70 155 225
合计 100 200 300
χ2＝（30×155－45×70）2/(75×225×100×200)=2
OR=30×155/(45×70)=1.48
OR95%CI=0.86～2.54
三、先因后果的研究——前瞻性研究
（一）队列研究(cohort study)是选定一个人群，根据因素的暴露情况分组，并跟踪随访观察不同暴露组人群的结局事件发生率。
1.特性
⑴观察性
⑵前瞻性
2.目的
检验因果假设
3.设计思路
阳性结果
不合格者 暴露组
阴性结果
研究人群 合格者 随访观察期
阳性结果
非对照组
阴性结果
不合格者含已经出现结局、不适合研究等。
4.分析表格
队列研究分析表格基本形式
分组 阳性例数 阴性例数 合计 阳性率
暴露组 a b a+b a/(a+b)
非暴露组 c d c+d c/(c+d)
合计 a+c b+d n (a+c)/n
5.分析指标
⑴是否有联系（显著性检验）
χ2＝（ad-bc）2n/〔(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)〕
⑵联系大小
RR＝[a/(a+b)]/ [c/(c+d)]
⑶联系的范围（RR的可信限）
RR95%CI＝RR（1±1.96/χ）＝RR（1－1.96/χ）～RR（1＋1.96/χ）
（χ为χ2值的平方根）
（二）随机对照试验（RCT）采用随机分配的方法将研究对象分为试验组与对照组进行实验性研究的方法。
1.特性
⑴实验性
⑵前瞻性
2.目的
⑴检验因果假设
⑵用于临床xx试验、预防试验
⑶动物试验
3.设计思路
干预措施
阳性结果
不合格者 试验组
阴性结果
研究对象 合格者 随机分配 随访观察
阳性结果
对照组
阴性结果
对照措施
不合格者含已经出现结局、不适合研究、拒绝接受研究措施等。
4.分析表格
RCT设计分析表格基本形式
分组 阳性例数 阴性例数 合计 阳性率
试验组 a b a+b a/(a+b)
对照组 c d c+d c/(c+d)
合计 a+c b+d n (a+c)/n
5.分析指标
⑴是否有联系（显著性检验）
χ2＝（ad-bc）2n/〔(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)〕
⑵联系大小
RR＝[a/(a+b)]/ [c/(c+d)]
⑶联系的范围（RR的可信限）
RR95%CI＝RR（1±1.96/χ）＝RR（1－1.96/χ）～RR（1＋1.96/χ）
（χ为χ2值的平方根）
第六章 质量控制
影响研究质量主要因素是误差。研究结果与实际真实值之间的差别为误差，包括①随机误差；②系统误差。
一、随机误差
随机误差由抽样引起，凡是抽样研究，随机误差就不可避免。随机误差可通过扩大样本量加以控制。如果保证研究样本是随机获得，误差分布也是随机出现，因此其大小可由统计方法估计。
Sх＝S/√n
当n ∞，Sх 0。
二、偏倚
除外随机误差，其他导致研究结果偏离于真实值的误差统称系统误差，也称为偏倚（bias）。
（一）偏倚的分类
1.选择性偏倚
（1） 来源：选择研究对象时
（2） 影响：代表性
（3） 常见种类
①入院率偏倚：在医院以病人为研究对象进行病因研究时可出现
②无应答偏倚：由于各种原因使得样本中部分个体无结果，为无应答者，由此而产生的偏倚。
③健康工人效应：由于职业要求，选择的工人健康状况比一般人群好，可掩盖职业性危害的作用。
④检出症候偏倚：某些症候与某些疾病之间虽无因果关系，但在因这些症状就诊时，可提高这些疾病被发现的机会。
2.信息偏倚
(1) 来源：数据和资料收集过程
(2) 影响：数据和资料的准确性
(3) 常见种类
①回忆偏倚：调查过去的经历需要回忆，由于时间久远回忆的准确性可影响收集到的数据准确性；被调查对象所处的状态不同，心理因素可影响回忆的积极性，使所获得的数据的准确性在不同人群中有所差别。
②研究者偏倚：由于研究者自身的心理因素所导致的数据不准确。
③测量偏倚：由于测量技术、仪器、方法等引起的测量数据不准确。
3.混杂偏倚
（1） 来源：由于外界因子的干扰作用引起
（2） 影响：夸大和掩盖实际联系
（3） 混杂因素的特点
①与研究的因素有联系
②与所研究的结果有联系
混杂因素
研究因素 研究结果
（二）偏倚的认识与控制
1.设计阶段：随机抽样、分配等控制选择偏倚，配对设计控制混杂偏倚。
2.衡量阶段：盲法研究控制信息偏倚。
3.分析阶段：分层分析、多因素分析控制混杂偏倚。