京尼平的应用（ I）糖尿病xx的新希望

    京尼平（Genipin）是由栀子（Gardenia Jasminoides）果实提取的栀子苷（Geniposide，亦称京尼平苷）经β-葡萄糖苷酶水解后的产物。美国《科学新闻》周刊以“古代的智慧：中药提取物可能有助糖尿病xx”为题报道了中美科学家关于中药栀子化合物京尼平可能有益于II型糖尿病患者的发现。

    糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等多种致病因子作用于机体，而导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。II型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上。II型糖尿病病友体内产生胰岛素的能力并非xx丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。我国传统中医采用栀子花提取液来xxII型糖尿病症状，可以达到明显的消渴效果。南京大学生命科学院的张成誉等人发现中医xx中用来缓解糖尿病症状的栀子的提取物可促进胰岛素分泌，进一步研究发现其活性成分为京尼平，这一发现发表在2006年6月的《细胞代谢》（CELL METABOLISM）杂志上。研究表明一种叫线粒体解耦联蛋白2（Uncoupled Protein 2, UCP2）的蛋白对胰岛素释放有抑制作用，且II型糖尿病动物模型常表现出高UCP2水平，因此如果解除UCP2对胰岛素释放的抑制，可能会促使更多的胰岛素释放，改善部分II型糖尿病症状。京尼平有望为临床上xxII型糖尿病开启新的纪元。

京尼平的应用（ II）优良的固定化酶交联剂

    固定化酶是指用物理或化学方法处理水溶性酶使之成为不溶于水或固定于固相载体而制备的酶。固定化酶在催化反应完成后容易与水溶性反应物分离，因此可反复使用。常用的固定化酶方法有载体结合法、交联法、包埋法、共价偶联法等，其中交联法是指采用双功能基团的试剂（也称交联剂）使酶分子之间、酶与载体之间发生交联凝集成网状结构，使之不溶于水从而制得固定化酶。固定化酶常用的交联剂有戊二醛、顺丁烯二酸酐、碳化二亚胺等。交联法固定化酶的优点是操作简单，制备的固定化酶稳定性较高，不足之处在于交联条件较激烈，常出现扩散限制，固定化酶活性回收率较低。
　  京尼平（Genipin）是栀子苷经β-葡萄糖苷酶水解后的产物，是一种优良的xx生物交联剂，它可以与、胶原、和等交联制作生物材料，京尼平与甲壳素分子交联机理如图1所示，由京尼平交联制备的生物材料毒性远低于戊二醛和其他常用化学交联剂。1988年Fujikawa等人在Applied and microbiology Biotechnology上发表了题为Immobilization of β-glucosidase in calcium alginate gel using genipin as a new type of cross-linking reagent of natural origin的文章，对京尼平作为固定化酶交联剂进行了初步的研究，并申请了专利（United States Patent 4983524，全文链节，京尼平作为固定化酶交联剂的机理可能与图1类似，即图中的Drug改为酶分子，但是确切的机理研究尚未见报道。

图1 京尼平与甲壳素分子交联运输xx的机理

    京尼平交联酶和甲壳素等载体分子的反应十分温和，据东华理工大学生物系有关老师介绍，交联反应可在室温下进行，交联时间一般为12~36hr，所制备的固定化酶活性回收率比普通用戊二醛固定的要高10~30%。京尼平可从栀子出发制备，栀子是我国大宗中药品种之一，特别在江西抚州地区有大量种植，作为一种丰产xx化合物，京尼平在固定化酶交联剂的应用方面值得大家深入研究。

京尼平的应用（ III）xx控释的优良调节剂

       控释xx（CRDDS）是控制释放给药系统（Contorlled re-lease drug delivery system）的简称。它是由美国人鲁滨逊（Robinson）在1978年首先提出。CRDDS是通过物理法、化学法或生物工程法改变制剂结构，使xx在预定时间内，自动按某一速度从剂型中释放于作用器官或特定靶组织，并使xx浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂。化学法制备控释xx是指通过改变xx化学结构，使xx作用时间延长，即采用xx与聚合物载体通过形成化学键而结合等方法而达到目的。因此选取适当的载体和成键交联剂是解决问题的关键。

       目前用作xx载体的材料主要有明胶、聚乳酸(PLA)/乳酸-羟基乙酸(PLGA)、壳聚糖及其衍生物、丝素蛋白等，大部分都是xx可降解的高分子材料，这类材料xx或毒性很小、易成膜，但大多机械强度差，因此需要将这些材料交联改性以提高它们的性能，以达到延长xx释放时间的目标。常用的改xx联剂如戊二醛等细胞毒性大，会损害xx控释系统的生物相容性。xx生物交联剂京尼平的出现为解决这一问题提供了有力的支持。

       京尼平在xx控释材料方面的应用近年来有大量的研究报道，如可植入给药的京尼平交联的壳聚糖膜、作为长效注射给药的高分子载体--京尼平交联的壳聚糖微球、可用于蛋白质xx控释的京尼平交联N,O-羧甲基壳聚糖(NOCC)和藻酸盐混合物制成的pH敏感水凝胶、用于xx冠状动脉狭窄的京尼平交联的新型xx涂层支架、降解速率由京尼平交联程度控制的转化生长因子-β₁(TGF-β₁)聚乙丙交酯(PLGA)微球等等。这些研究都表明，京尼平作为一种xx生物交联剂，其交联反应温和，交联度可控，尤其对蛋白类xx的控释缓释具有显著的优势。

京尼平的应用（ IV）制作生物敷料的优良交联剂

    敷料是能起到暂时保护伤口、防止感染、促使愈合的医用材料。敷料可根据材质分为传统敷料如脱脂棉纱、生物敷料和合成敷料等。生物敷料是在Winter等提出的创伤修复“湿润愈合”理论基础上发展起来的新型创面修复及保护材料。与传统敷料相比，生物敷料具有降低感染、提高创面愈合质量、减轻病人的痛苦以及方便医护人员操作等优点，因此得到了人们的青睐。

    生物敷料可分为人造生物敷料和异体组织创面覆盖物两大类。常见的人造生物敷料是由胶原、壳聚糖、透明质酸等材料制备,它具有止血促凝作用,可诱导多种细胞增殖分化，缺点在于稳定性较差和吸收渗液能力不强等。异体组织创面覆盖物有猪皮、青蛙皮、鱼皮等，目前美、英、日本等国已有商品化的猪皮供应，主要有戊二醛交联猪皮、辐照猪皮等。

    经交联剂改性处理的生物敷料在机械性能、透气透水性、皮肤亲和性等方面都有xxxx，目前常用的交联剂主要是一些化学合成的交联剂如戊二醛、顺丁烯二酸酐、碳化二亚胺等，它们交联的生物敷料有一定的细胞毒性。

   京尼平（Genipin）是栀子苷经β-葡萄糖苷酶水解后的产物，是一种优良的xx生物交联剂，它可以与、胶原、和等交联制作生物敷料，其毒性远低于戊二醛和其他常用化学交联剂。据报道，与戊二醛明胶交联的材料相比，京尼平与明胶交联的材料细胞毒性要低约10000倍、交联时间略长、拉伸强度较大、伤口愈合率较高，且有较好的生物相容性。

京尼平的应用（ V）京尼平在人工骨和骨缺损修复中的应用

    人工骨是指用人工材料制造的人骨替代品或者固定。人工骨材料主要有如、等、如磷酸三钙、、氧化铝生物陶瓷等。

    理想的人工骨复合材料应该具有良好的生物相容性和生物可降解性，并能够促进新骨细胞的生成。磷酸三钙 (Tricalcium phosphate)人工骨材料是目前国内外研究和应用较多的骨替代材料之一，由于其理化性质与骨组织相似，生物相容性良好，具有一定的传导成骨能力，并能在体内进行生物降解，因此得到广泛的研究与应用。但是由于磷酸三钙一般呈颗粒状，在缺损骨组织部位很难成型，因此其应用有一定的局限性。研究表明，xx交联剂京尼平交联的明胶可以xxxx磷酸三钙的性能。动物实验表明，京尼平交联明胶和磷酸三钙组成的混合材料生物相容性好、可生物降解，不发生任何炎症反应，且混合材料容易成型，并可以通过明胶和Ca2+的释放帮助新骨细胞生长。京尼平交联明胶也可以用于骨缺损的修复，金勋杰等^[2]用京尼平交联明胶作为生物赋形剂黏合颗粒进行骨缺损修复。动物实验结果表明，京尼平交联明胶材料细胞毒性很低，术后恢复期在黏合颗粒骨周围出现纤维膜包裹时，颗粒骨仍处于黏合状态，说明京尼平交联明胶在体内确实起到赋形剂作用，术后8周骨细胞形态恢复正常，表明骨缺损修复取得成功。

    京尼平是一种由栀子苷经生物转化而得到的环烯醚萜类化合物，栀子在江西抚州地区有大量人工种植且十分丰产，作为一种价廉易得的物质，京尼平有十分广阔的应用前景。

京尼平的应用（ VI）栀子蓝色素xx产品制造的原料

    栀子蓝色素（Gardenia blue pigment）是以茜草科植物栀子为原料，将其中的栀子苷采用现代生物技术水解为京尼平，再将京尼平与氨基酸反应制得的一种安全xx的食用xx色素，它耐热、耐光、耐酸碱，pH适应范围广，易溶解于水和低醇，可替代化学合成蓝色素单独使用，也可以与红、黄类色素调配成绿、紫、棕等色调混合使用，在国外被广泛应用于食品、药品及化妆品等产品的着色。我国于1990年在制定新增食品添加剂时将其列入，用于蛋白质、糖和淀粉等食品的着色。

    栀子蓝色素是由京尼平与氨基酸反应制得，因此得到高纯度的京尼平和选用适当的氨基酸是获得优质栀子蓝色素的关键。目前国内生产的栀子蓝色素纯度不高、色价低，原因在于国内采用的京尼平原料纯度不高，而且氨基酸也通常采用混合氨基酸或谷氨酸，而日本等其他国家则采用提纯后的京尼平与单一氨基酸如牛磺酸等反应。一般来说氨基酸问题相对容易解决，因此，要制备xx栀子蓝色素产品，关键在于掌握低成本制备京尼平的技术。

京尼平的应用（ VII）京尼平与人工血管

    传统的人工血管是指以尼龙、涤纶、聚四氟乙稀（PTFE）等合成材料制备的人造血管代用品，这些材料存在的共同的缺点是生物相容性差。随着各种新技术的出现，碳涂层血管、蛋白或明胶涂层血管、以及用化学方法处理的人脐静脉、牛颈动脉作为人工血管、组织工程血管等相继出现。

    京尼平是一种由栀子苷经生物转化而得到的环烯醚萜类化合物，是一种安全、温和的生物交联剂，近年来在人工血管和组织工程血管方面有较多研究和应用。Yen Chang等以新鲜带瓣膜的牛颈静脉作为材料，用做成带瓣膜导管，手术后6个月在导管表面观察到大量的内皮样细胞。李莉等用京尼平处理猪动脉，结果表明京尼平处理的血管组织各项力学性能指标均好于EX-810交联样品和xx血管组织，有较高的弹性模量、细胞毒性小、细胞亲和性高，还具有易于保存、容易内皮化等优点，是组织工程化血管支架的理想生物材料。孙秀娟等报道了一种以类人胶原蛋白与透明质酸按混合物，用京尼平交联后，采用真空冷冻干燥方法制备血管支架材料的方法，结果表明，用该技术制作的支架材料具有良好的细胞相容性、组织相容性及降解性能。

     京尼平是一种丰产易得的xx交联剂，从长远来看它人工血管、组织工程血管等方面具有十分广阔的应用前景。

京尼平的应用（ VIII）京尼平与皮革鞣制

    皮革鞣制加工是指动物生皮经脱毛、鞣制等物理、化学方法处理，再经涂饰和整理，制成具有不易腐烂、柔韧、透气的成品皮革的过程。动物原料皮是由十分复杂的xx大分子物质组成，它的基本成分是皮胶原纤维和胶原分子，其精细结构、构象、分布状态等仍不十分清楚。用于皮革鞣制的鞣剂种类繁多，鞣制方法多样，但无论采用何种鞣剂和鞣法，人们对鞣制产生的效果都有一个基本的评判标准，如增加纤维结构的多孔性、提高胶原的耐化学作用及耐微生物和酶的作用、减少湿革在干燥时的收缩程度、改变粒面层的外观效果等。

    传统的皮革鞣剂主要有无机矿物鞣剂和有机鞣剂。无机鞣剂有铬鞣剂、、钴鞣剂和多金属鞣剂等。有机鞣剂又分芳香族和两类，芳香族有机鞣剂常见的有和。上应用最多、最重要的为剂和植物鞣剂（栲胶）。近年来，清洁化制革工艺越来越受到人们的重视，由于制工艺产生的废水污染环境，而植物鞣剂（栲胶）的生产会对森林造成破坏，因此寻找一种环境友好、可再生的皮革鞣剂成为学术界研究的一个重要课题。丁克毅等研究了皮胶原与京尼平的反应性能后，又研究了京尼平-铝盐结合鞣制工艺和京尼平、栲胶与铝盐结合的鞣制工艺，结果表明，采用京尼平的鞣制工艺制作的皮革柔韧性、手感、粒面平细度等综合性能都优于戊二醛和荆树皮栲胶工艺。

京尼平的应用（ IX）京尼平与生物瓣膜

    人工瓣膜根据使用材料可分为两大类，一类是全部用人造材料制成的称机械瓣膜，另一类是全部或部分用生物组织制成的称生物瓣膜。机械瓣膜有较强的耐磨性和耐性，但其生物相容性较差，因此患者术后需要终身服用抗凝药。大量临床调查表明，尽管经过严格的抗凝xx，换机械瓣膜的病人术后10－15年仍有25％－30％以上死于抗凝相关并发症，术后22年患者的实际生存率约为46％，30年只有8％。因此，在美国等发达国家，机械瓣膜的占有率一直呈下降趋势，目前已不到整个市场的30％。

    生物瓣膜是利用猪主动脉瓣或牛心包作为组织材料，经过不同的化学处理后制成。生物瓣膜具有xx瓣膜类似的结构，瓣叶柔软，生物相容性好，中心血流对血液细胞无损害，一般不用服用抗凝药。过去，生物瓣膜的使用寿命一般短于机械瓣，但随着生物技术的发展，特别是近年来生物瓣耐久性的研究取得许多重要突破。根据最近的一份研究报告显示，牛心包生物瓣20年患者生存率已达到90％以上，这一结果明显优于双叶机械瓣。

    目前市场上的生物瓣膜大都是戊二醛交联的猪主动脉瓣或牛心包瓣膜。最近的研究表明，京尼平交联的生物瓣膜细胞毒性明显低于戊二醛对照组，而力学性能和抗酶解性能与戊二醛固定的组织无显著性差异。相信随着研究的深入，京尼平交联的生物瓣膜有取代戊二醛等交联的生物瓣膜的趋势。

    京尼平是一种由栀子苷经生物转化而得到的环烯醚萜类化合物，栀子在江西抚州地区有大量人工种植且十分丰产，作为一种价廉易得的物质，京尼平有十分广阔的应用前景。

京尼平的应用（ X）生物碱合成中间体

    医药中间体属精细化工产品，医药中间体制造业已成为化学化工行业的一个重要分支产业，如苯乙酸是合成β－内酰胺类xxx的主要配套中间体，对氨基酚是合成扑热息痛的重要中间体等。

    生物碱是一类重要的xxxx，生物碱种类很多，约在数千种以上，有一些还没有xx确定。生物碱的主要药用价值包括xxxx、解热镇痛、xx、xxx等。植物中的生物碱含量低，提取困难，因此，人工合成已知的有应用价值的生物碱和合成新生物碱成为学术界关注的热点。

    京尼平(genipin)是由栀子苷经生物转化而得到的环烯醚萜类化合物，是一种丰产易得的xx有机化合物。京尼平分子中隐含独特的戊二醛结构，可以与部分氨基化合物发生反应，且京尼平在常温下比较稳定，近年来作为生物碱合成的中间体得到大家的关注，如邵日凤等用京尼平与乙二胺、甲醛等反应生成3个新生物碱类化合物，赵庆等研究了京尼平与三羟甲基氨基甲烷的反应，为合成绣线菊碱类似物提供了新的途径。

    相信随着研究的深入，京尼平作为生物碱合成的中间体将发挥更大的作用。

京尼平的应用（ IX）京尼平与生物瓣膜

    人工瓣膜根据使用材料可分为两大类，一类是全部用人造材料制成的称机械瓣膜，另一类是全部或部分用生物组织制成的称生物瓣膜。机械瓣膜有较强的耐磨性和耐性，但其生物相容性较差，因此患者术后需要终身服用抗凝药。大量临床调查表明，尽管经过严格的抗凝xx，换机械瓣膜的病人术后10－15年仍有25％－30％以上死于抗凝相关并发症，术后22年患者的实际生存率约为46％，30年只有8％。因此，在美国等发达国家，机械瓣膜的占有率一直呈下降趋势，目前已不到整个市场的30％。

    生物瓣膜是利用猪主动脉瓣或牛心包作为组织材料，经过不同的化学处理后制成。生物瓣膜具有xx瓣膜类似的结构，瓣叶柔软，生物相容性好，中心血流对血液细胞无损害，一般不用服用抗凝药。过去，生物瓣膜的使用寿命一般短于机械瓣，但随着生物技术的发展，特别是近年来生物瓣耐久性的研究取得许多重要突破。根据最近的一份研究报告显示，牛心包生物瓣20年患者生存率已达到90％以上，这一结果明显优于双叶机械瓣。

    目前市场上的生物瓣膜大都是戊二醛交联的猪主动脉瓣或牛心包瓣膜。最近的研究表明，京尼平交联的生物瓣膜细胞毒性明显低于戊二醛对照组，而力学性能和抗酶解性能与戊二醛固定的组织无显著性差异。相信随着研究的深入，京尼平交联的生物瓣膜有取代戊二醛等交联的生物瓣膜的趋势。

京尼平的应用（ XI）京尼平与组织工程支架

    组织工程(Tissue engineering)是指应用生命科学与工程学的原理与技术，研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴学科。组织工程的发展将从根本上解决组织和器官缺损所致的功能障碍或丧失xx的问题。组织工程的核心是建立由细胞和生物材料（组织工程支架材料）构成的三维空间复合体，这与传统的二维结构（如细胞培养）有着本质的区别。组织工程支架(Tissue engineering scaffolds)材料的目的是为构建组织的细胞提供一个生长的三维支架，有利于细胞的粘附、增殖乃至分化，为细胞生长提供合适的外环境。

    理想的组织工程支架材料应满足以下要求：良好的生物相容性，无明显的细胞毒性、炎症反应和免疫排斥；可降解性及合适的降解速率；合适的孔尺寸、高的孔隙率和相连通的孔形态，；高的表面积、合适的表面理化性质和良好的细胞界面关系；与植入部位组织的力学性能相匹配的结构强度；便于加工成理想的二维或三维结构，可以获得所需的组织或器官形状，易于重复制作等。

    目前研究应用较多的组织工程支架基质材料主要有xx材料、合成高分子可降解材料和生物陶瓷材料以及它们相互之间复合形成的复合材料。xx生物材料具有很多人工合成材料难以相比的优点，其来源丰富，造价低，并有很好的生物相容性以及有些材料具有xx的孔隙结构系统。目前应用较多的主要有胶原、明胶、甲壳素、壳聚糖、xx珊瑚及其衍生物等。孙秀娟等报道了一种用京尼平交联的类人胶原蛋白-透明质酸血管支架，孔隙率达94.38%, 应力为(1000.8±7.9) kPa，爆破压力为(1058.6±8.2)kPa，细胞毒性实验合格，同时具有良好的细胞相容性、组织相容性及降解性能。京尼平是一种环烯醚萜类的杂环化合物，具有−OH、−COO−等多个活性官能团，京尼平及透明质酸的加入提高了该复合支架的孔隙率。相关的研究近年来在Biomaterials、Materials Science and Engineering、Journal of Bioscience and Bioengineering上有较多报道。

资料转载至