化学xx药分类
喹诺酮类xx药
抗结核病药
磺胺类xx药
抗xxxx
抗病毒药
抗寄生虫病xx
{dy}节、喹诺酮类xxQuinolone Antimicrobial Agents
30-40年代磺胺xx的上市,开创了人工合成抗感染疾病化疗xx的新纪元.合成5500个化合物,20余种xx上市 40年代xxx的发现,成为一类xx感染疾病的xx.形成生物发酵获得xxxxxxx10余种在抗虐药氯喹的结构改造中,于1962年找到新型结构的萘啶酸具有xx活性,开创了化疗xx的新领域.至78年合成十几万化合物,上市10余种xx
一、发展
70年代吡哌酸临床用于xx由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染. 1978年诺氟沙星(氟哌酸)的上市加速了含氟喹诺酮的发展,使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现,成为近年来xx感染疾病的新型结构xx——喹诺酮类xx,含氟喹诺酮xx上市10余种.
N
N
C
O
O
H
H
N
F
O
H
3
C
O
C
H
3
N
N
C
O
O
H
H
N
F
O
C
H
3
Gatifloxacin
Pefloxacin
N
N
C
O
O
H
N
F
O
H
3
C
O
N
N
C
O
O
H
H
N
F
O
F
N
H
2
H
3
C
C
H
3
ofloxacin
Sparfloxacin
加替沙星
诺氟沙星
司帕沙星
氧氟沙星
CH3
目前临床使用的xx
N
N
N
C
O
O
H
F
O
H
2
N
N
H
3
C
O
Gemifloxacin
N
N
C
O
O
H
F
O
O
C
H
3
N
H
H
H
N
C
O
O
H
F
O
N
H
N
H
3
C
C
H
3
Moxifloxacin
Grepafloxacin
格帕沙星
吉米沙星
莫西沙星
环丙沙星结构改造得到的xx
xx谱广:G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,xxx, 分支杆菌(抗结核),军团菌等作用机制:抑制xxDNA的合成,和DNA的螺旋酶结合口服生物利用度高:药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广. 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的xx,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用xx谱是由 G- 到G+
二、喹诺酮类药的用途
xx作用:和β-内酰胺类比,对G+弱(尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短xx生命周期胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小xxxx系统副作用:xx,眩晕等(发生率<0.5%)皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率<1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合,儿童缺Mg,关节软骨生长受阻
缺点:
三、喹诺酮类分类
A、B环稠合而成A环:芳香杂环,4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X:C原子或杂原子N1:有取代基B环:芳环、杂环(含取代基)
1、结构通式
1)作用G-:吡咯酸为代表
作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构,属{dy}代,用于肠道、泌尿系
2、按xx谱分类
2)作用G+:吡哌酸
泌尿系、肠道感染,对绿脓杆菌有作用属二代类代表,为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市
3)作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表,对G-作用强
用于G-引起的全身系统感染属三代类代表,为喹啉羧酸类结构80年代上市
左氧氟沙星对G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系统感染有效
N
N
C
O
O
H
N
F
O
H
3
C
O
CH3
N
N
C
O
O
H
H
N
F
O
H
3
C
O
C
H
3
加替沙星xx谱同三代但光敏毒性小,称四代
①萘啶酸类 (Naphthyridinic acids)②噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids)③吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)④喹啉羧酸类 (Quinolinic acids)
喹诺酮类xx按化学结构分类
吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸
N
N
N
C
H
3
C
O
O
H
O
N
喹啉羧酸类:诺氟沙星
N
N
H
N
O
F
C
O
O
H
C
H
3
结构类型
N
N
H
3
C
C
O
O
H
O
C
H
3
萘啶酸类:依诺沙星
N
N
O
O
O
C
O
O
H
C
H
3
噌啉羧酸类:西诺沙星
吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸
喹啉羧酸类:诺氟沙星
N
N
N
C
H
3
C
O
O
H
O
N
N
N
H
N
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F
C
O
O
H
C
H
3
结构分类
N
N
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3
C
C
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O
C
H
3
萘啶酸类:依诺沙星
N
N
O
O
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C
O
O
H
C
H
3
噌啉羧酸类:西诺沙星
1、4-酮-3羧酸必须基团2、A、B环必须稠合3、C-5被NH2取代,活性增加4、C-6引入F,活性增加5、C-7引入侧链,xx谱广 其中哌嗪活性最强6、C-8引入不同基团,毒性不 同,F大;OCH3小7、C-1为乙基或其电子等排, 活性强
四、喹诺酮类构效关系
保持对革兰阴性菌的高度活性
改善对革兰阳性菌的活性
增加抗xxx的活性
1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中50余种:方向 增加对G+作用 改善药动学,提高生物利用度 降低光敏毒性,如04年上市的加替沙星 研究新结构:N-1非N;C-6非F;C-7连C
五、新药研究概况
50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿.70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者01年:感冒药中含PPA(苯丙醇胺),引起心血管疾病曲伐沙星的退市:07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产
医药界药品不良反应事件
所以新药上市后的再评价, 不良反应检测的重要性
六、典型xx:吡哌酸
性质:酸碱两性作用:泌尿、肠道、耳道感染结构改造:氯喹(结构P299 ) → 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸(有xx作用) →萘啶酸(结构P299) →结构修饰找到吡哌酸,哌嗪的引入,碱 性及极性增加,xx作用也增加
结构及名称
结构改造:由抗虐药氟甲喹P301,含F有弱的抗G-菌作用,其为先导物,引入哌嗪,得到含F的喹诺酮类药
结构
环丙沙星
化学名:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸( 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid )
环丙沙星合成付克反应(亲核加成)、氧化、酰氯化缩合反应(OH-)酯水解、脱羧(为脱水剂)
与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环( OH- 下脱HCl)卤代烃成胺反应
环丙沙星的合成
左氧氟沙星 levofloxacin
化学名:(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid).
左氧氟沙星xx作用大于其右旋体8~128倍这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍,更易制成注射剂 毒副作用小,为喹诺酮类己上市药中最小者
左氧氟沙星特点
第二节、抗结核xx(Tuberculostatics)
一、抗结核药分类
xxx类合 成类异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁
代表药
1.结构及名称:
2.结构区别
烟酰胺 尼可刹米
写出结构及作用
二、异烟肼
4-吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)
3.性质
1)-NH-NH2→还原性 在AgNO3;Br2的条件下成 COOH2)+醛酮→腙3)与Mn+络合
对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺
抗结核结构的专属性强
三、对氨基水杨酸
药理作用有何不同
四、帕司烟肼(Pasiniazid)
对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 将两者制成复合物用于临床
C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟
抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征
五、喹诺酮抗结核xx
氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)利福喷丁(Rifapentine)其他类xxx:环丝氨酸(Cycloserin)紫霉素(Viomycin)卷曲(卷须)霉(Capreomycin)
抗结核xxx
六、大环内酰胺类xxx
由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)呈碱性、性质不稳定xx物xx作用弱结构改造进行半合成得到利福平
利福平(Rifampin 甲哌利福霉素)
含27个原子内酰胺环结构的半合成xxx
红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高含1,4-萘二酚结构,显酸性,遇OH-易氧化成对醌物含哌嗪显碱性故本品酸度应在pH4~6.5范围内对其结构改造——合成利福喷丁
利福平(Rifampin 甲哌利福霉素)结构
第三节 磺胺类xx及xx增效剂(Sulfonamides and Antibacterial Synergists)
开创了用化学xxxx感染疾病的新纪元
建立了抗代谢学说
磺胺xx及其增效剂
对医药的两大贡献
磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide)早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了{dy}例用Prontosilxx葡萄球菌引起的败血症,引起了世界范围的极大兴趣为克服其水溶性小,毒性大缺点,又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble),取得较好xx效果.
一、发展
Sulfanilamide
Sulfamidochrysoidine
Prontosil Soluble
基本结构
5500化合物成为xx的有20余种:SMZ等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用
其代谢物:体内外均有活性
作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸 四氢叶酸嘌呤、嘧啶 蛋白质 xx
磺胺
TMP
PABA
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—*—二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶—*—四氢叶酸磺胺与PABA(对氨基苯甲酸)竞争二氢叶酸合成酶,为什么分子大小、电荷分布相似性
1、基本结构:
2、磺酰氨基N上H不可同时被取代3、芳胺N上H被取代,进入体内可代谢游离出 NH2才有作用4、苯环上无其他取代基
构效关系
作用:t1/2长,2次/1天服药 SMZ+TMP=5:1比例 xx谱广
典型xx:SMZ(磺胺甲基异噁唑)
结构:
化学名: 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)
xx增效剂 TMP(甲氧苄啶):磺胺增效剂,使xx生长受 双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄,增加xx在血中浓度 与β-内酰胺类xxx合用有增效作用克拉维酸:β-内酰胺类xxx增效剂
甲氧苄啶(trimethoprim)
第四节 抗xxxx(Antifugal Drugs)
抗xx药
xx感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用xxx,易产生二重感染,多见xx感染,是深部感染.
抗xxxxx合成抗xx药 氮唑类 咪唑类 三氮唑类 非氮唑类
代表药
分类
两性霉素B Amphotericin B
为多烯结构的xxx含-NH2和-COOH,有酸碱两性用于深部感染肾毒性大
为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点: 含1或2个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的N与芳烃相连 芳烃上多连有1个或2个X原子
氮唑类抗xx药
益康唑 econazole
酮康唑ketoconazole
咪唑类xx
咪康唑 miconazole
伊曲康唑 itraconazole
氟康唑 fluconazole
三氮唑类xx
合成:P324 付克反应 LiAlH4选择性还原 C=O —— C-OH
掌握常用药的结构特点P302
硝酸益康唑econazole
化学名称 P323
第五节 抗病毒xx Antiviral Agents
三环胺类:金刚烷胺 感冒药中核苷类:病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定(贺普丁)其他类(膦甲酸钠)
分类
金刚烷胺类
Amantadine为对称的三环状胺,可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞,也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药
利巴韦林 Ribavirin
化学名:1-b-D-呋喃核糖基-1H- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷病毒唑(Virazole)
1972年发现其有xx活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用,是一种效果良好的广谱抗病毒xx
Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化,其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂,抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶,从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少,损害病毒RNA 和蛋白合成,使病毒复制与传播受抑制.X-射线晶体衍射也表明,Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似.
齐多夫定 Zidovudine
1964年合成,曾做xx剂后研究