非小细胞肺癌临床分期 

一、肺癌TNM分期

恶性肿瘤TNM分期系统是进行肿瘤诊断、xx及临床研究的“国际语言”，理想的TNM分期系统应能够正确反映患者病情，准确判断预后。

1966年国际xx联盟（UICC）颁布{dy}版肺癌TNM分期以来，肺癌TNM分期系统共进行了五次修订。目前临床应用的是Clifton F. Mountain1997年制定的美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第5版肺癌TNM分期系统

2002年AJCC第6版未做任何修订。

Clifton F. Mountain 1997年第5版肺癌TNM分期系统所依据的病例资料来源于M. D. Anderson癌症中心一家医疗中心（德州大学M. D. Anderson癌症中心4,351例，美国国家癌症研究所肺癌研究组968例，共5,319例），多为外科xx病例，时间跨度较长（1975~1988年）。不能全面反映全球肺癌真实情况。

为了反映近期肺癌xx结果，并且使肺癌分期系统具有全世界广泛代表性，1998年国际肺癌研究协会（IASLC）分期委员会着手进行肺癌新分期系统的修订工作。1990年至2000年在全世界范围内（北美、欧洲、亚洲、澳大利亚共19个国家）收集了100,869例肺癌患者资料，其中有明确病理类型、临床分期、xx以及随访资料完整的新发病例81015例，NSCLC 67725例，小细胞肺癌（SCLC）13290例。通过对不同TNM定义的统计分析，在2007年韩国首尔第十二届世界肺癌大会上报告了对第七版肺癌TNM分期系统（2009年）修订建议。在2009年美国旧金山第十三届世界肺癌大会通过并于2010年在全球实施。

1、T分期修订

通过对资料完整的67725例NSCLC原发肿瘤因素对长期生存率影响的分析，建议将

T1分为T1a（≤2cm）、T1b（＞2cm，≤3cm）；

将T2分为T2a（＞3cm，≤5cm）、

               T2b（＞5cm，≤7cm）；

将＞7cm者定义为T3。

原发肿瘤所在肺叶内出现卫星结节预后与其它T3相同，非原发肿瘤所在肺叶内出现转移灶预后与其它T4相同，好于M1。因此，建议将原发肿瘤所在肺叶内发现结节定义为T3；同侧非原发肺叶内出现结节定义为T4。

2、N分期的修订

明确区域淋巴结状态是肺癌分期和xx至关重要的组成部分。40年来，世界各地肺癌研究者根据胸内淋巴结的解剖部位将肺癌区域淋巴结进行定位，并用不同数字进行表示，从而绘制出肺癌区域淋巴结图谱来表示临床及病理淋巴结转移情况。

通过xx、统一的区域淋巴结命名法是制定肺癌TNM分期、评价xx结果、在不同医学中心之间比较临床结果、设计和分析临床研究以及对不同患者选择xx方案的关键因素。

历史上{dy}张肺癌区域淋巴结图谱是Naruke于1967年制定的^，最初被广泛的应用于北美、欧洲和日本。

美国胸腔协会（the American Thoracic Society, ATS）将Naruke map进行了修改并对区域淋巴结解剖部位做了更为xx的描述形成了ATS图谱，被广泛应用于北美地区。

1996年Mountain和Dresler将Naruke map和ATS map进行整合制定了一个新型的肺癌区域淋巴结图谱MD-ATS map，并且被AJCC和UICC所采用。之后被北美和欧洲地区广泛采用。

1998年，IASLC成立了分期委员会建立国际肺癌数据库，2006年在世界范围内收集有效肺癌病例100,869例。基于国际肺癌数据库分析结果，IASLC提出了AJCC第7版肺癌TNM分期的修改意见。

通过对IASLC国际肺癌数据库淋巴结分期资料的分析，发现Naruke map和MD-ATS map对肺癌区域淋巴结分类的定义存在较大差异。

比较重要的差别包括，Naruke map第1组对应MD-ATS map第1组和第2组；Naruke map第2、3、4R和4L组对应MD-ATS map 4R和4L组；具有重要意义的是MD-ATS map第7组（隆突下淋巴结）对应Naruke map第7组和10组，导致部分肺癌按MD-ATS map分期为N2，IIIA期，而按Naruke map分期则为N1，II期。

IASLC分期委员会制定修正的肺癌区域淋巴结图谱，将MD-ATS map和Naruke map进行整合，并且为每一组淋巴结规定了xx的解剖学定义。

从2009年开始，IASLC将按此标准在全世界范围内进行肺癌数据收集用于7年后AJCC第8版肺癌TNM分期标准的制定。

相较于MD-ATS map和Naruke map，IASLC map具有一些显著的改变，见表3。对于所有的区域淋巴结，IASLC map规定了明确的解剖学界限，尤其对于第1组至第10组淋巴结，均明确规定了每一组淋巴结的上下边界以避免重叠。

现在第4组和第10组淋巴结不再以胸膜返折作为分界，而是规定了明确的解剖标志能更可靠地在影像学、内镜检查以及手术中被确定。

锁骨上和胸骨上窝淋巴结之前未被明确分组以区分胸内淋巴结，IASLC map将其规定为第1组。通过明确规定统一了MD-ATS map和Naruke map之间对第2组和第4组命名的差别。

考虑到上纵隔淋巴引流更多出现在气管右侧区域并且经常跨越气管中线，IASLC map规定右侧第2、4组与左侧第2、4组的分界线为气管左侧壁，不再沿用MD-ATS map将气管中线作为分界标志。

取消Naruke map中第3组（覆盖在气管正中表面）淋巴结的定义，因为此部位的淋巴结不容易被准确地除外为第2组或第4组淋巴结，并且常常在系统性淋巴结清扫手术中与第4组淋巴结一起被整块切除。保留并进一步明确了血管前（即前纵隔）3a和气管后淋巴结3p。

将隆突下淋巴结群（MD-ATS map定义为第7组，Naruke map分为第7组和第10组）并且规定了明确的解剖边界。同样，对于以往容易混淆的右侧第4组和第10组、左侧第5组和第10组以及双侧第10组和第11组淋巴结规定了明确的解剖学分界。

既往文献中对不同区域淋巴结转移与总体生存率之间关系的分析引发了将特定几组淋巴结合并成为“淋巴结区”的概念。

值得注意的是，淋巴结区的概念不适用于现在的标准命名法，主要是为了将来进行病例统计分析，并且可能对肿瘤内科和放疗科医生对于增大或融合的跨组转移淋巴结进行分析时提供帮助。

表3. Naruke, MD-ATS and IASLC Lymph Node Map解剖学定义的比较

3、M分期的修订

统计发现，恶性胸腔积液和对侧肺内结节5年生存率相同，仅为2%，定义为M1a，其他远处转移定义为M1b。将TNM分期组合调整如表4：

表4. IASLC推荐的新版NSCLC TNM分期

二、NSCLC纵隔淋巴结分期方法的评价

对于没有远处转移的NSCLC，明确有无纵隔淋巴结转移是决定xx方案的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期的方法分为无创和有创两种。

1、NSCLC纵隔淋巴结无创分期

胸部CT  既往研究表明，CT扫描图像上纵隔淋巴结的形态学特征，如淋巴结形态、密度、边缘情况和强化程度等对判断是否已经发生转移帮助不大，只有淋巴结的大小有助于CT诊断纵隔淋巴结转移。

CT诊断转移淋巴结的大小域值尚未有统一意见，目前多以在CT横轴位上，淋巴结短轴直径≥1cm作为CT诊断淋巴结转移的标准。

1991～2006年35个资料完整的临床研究，共5111例NSCLC，发现纵隔淋巴结转移率为28％（18～56％），CT判断纵隔淋巴结转移的总体敏感性和特异性分别为51%和86%。

两个大规模的荟萃分析显示CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性、特异性分别为61％、79％和64％、74％。虽然胸部CT判断纵隔淋巴结转移的准确性并不高，但它是纵隔无创解剖{zh0}的研究方法，能提供较多的纵隔淋巴结信息，以便有针对性的对可疑淋巴结进行进一步有创检查提高诊断准确率以及指导手术中淋巴结清扫。

正电子发射计算机断层扫描（ PET）  PET通过定量检测活体组织细胞内葡萄糖代谢情况来判断病变的良恶性，具有高度灵敏性，其缺点是空间分辨率不高，新一代PET的空间分辨率仅为7～10毫米。2001年PET/CT问世，整合了PET的高灵敏度和CT的高分辨率，迅速成为多种肿瘤诊断与分期的{zj0}无创影像学检查手段。

18F-脱氧葡萄糖（ 18 F-FDG）是目前{wy}得到公认的肺癌纵隔分期正电子显像剂。以细胞内糖代谢改变作为路标，18F-FDG可敏感地显示各种淋巴结的病理生理变化。18F-FDG PET可敏感地检出正常大小的转移淋巴结，有效地减少无效开胸。大学肺癌多学科诊治中心统计数据显示，PET图像反映的代谢信息影响了72.2%肺癌的临床诊治决策。

对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的病例，PET的敏感性和特异性分别为100％和78％。也就是说，PET判断肿大的转移淋巴结准确性极高，但有近1/4的假阳性，多为肉芽肿和炎性病变。

1994～2006年44个资料完整的临床研究，共2,865例NSCLC，纵隔淋巴结转移率为29％，PET判断NSCLC纵隔N分期的敏感性和特异性分别为74%和85%，20％正常大小的转移淋巴结PET扫描为假阴性。

一项比较PET/CT和PET对肺癌分期诊断价值的研究显示PET/CT的敏感性和特异性明显优于PET，分别为85％和84％ vs 70％和69％。

2、NSCLC纵隔淋巴结有创分期

纵隔镜手术（Mediastinoscopy） 纵隔镜是NSCLC纵隔淋巴结分期的“金标准”，需在手术室全麻下进行，在美国多于手术当天出院。并发症发生率和死亡率分别为2％和0.08％。经颈部纵隔镜可以对1、2L、2R、4L、4R以及隆突前7组淋巴结进行活检。但不能达到3A、3P、5、6、隆突后7、8、9组淋巴结。应常规检查2R、2L、4R、4L及第7组淋巴结。对5、6组淋巴结活检需实施前纵隔切开术（Chamberlain术），扩大的经颈部纵隔镜可取代前纵隔切开术对5、6组淋巴结进行活检。

视频辅助纵隔镜技术的应用扩大了传统纵隔镜的探查范围，现在应用视频辅助纵隔镜已能完成系统性纵隔淋巴结xx。

纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为80％和10％，特异性和假阳性率为100％和0％。一半左右（42～57％）假阴性的原因为纵隔镜不能达到该淋巴结。而视频辅助纵隔镜淋巴结活检的敏感性和假阴性率分别为90％和7％。

对于临床诊断为N₀的NSCLC进行纵隔镜检查，诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和假阴性率分别为45％和8％，发现约15％的患者存在淋巴结转移。由于假阴性率较低，推荐用来排除正常大小的纵隔淋巴结转移。

经支气管镜针吸活检（transbronchial needle aspiration, TBNA）经支气管镜针吸活检可以方便、安全地在门诊进行，较少出现严重并发症。主要用于评价隆突下淋巴结，穿刺气管旁淋巴结有一定的困难。80～90％的病例都能获得足够标本。

Patelli等运用TBNA诊断194例NSCLC中纵隔N2淋巴结，其敏感性和准确性分别为71%和73%。并发症的发生率约为2%-5%，包括出血和气胸。

Hermens综合17项临床研究结果，发现TBNA的敏感性和假阴性率分别为78%和28％；特异性和假阳性率分别为100％和7％。TBNA多应用于CT扫描纵隔淋巴结肿大的患者，由于其假阴性较高，不适于正常大小的纵隔淋巴结活检，并且阴性结果不能xx排除淋巴结转移。

气管镜超声引导针吸活检（endobronchial ultrasound needle aspiration, EBUS-NA）早期的EBUS-NA不能做到经支气管镜超声实时引导纵隔淋巴结穿刺活检，随着技术的进步现已能做到实时引导穿刺过程。可以安全地穿刺1R、1L、2R、2L、4R、4L、7、以及10R和10L。其判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为90％和24％。

一项对100例临床诊断为Ⅰ期的NSCLC，应用EBUS-NA进行2R, 2L, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R和11L组淋巴结活检，发现9例患者有淋巴结转移，随后所有患者均进行了手术切除，证实EBUS-NA诊断临床Ⅰ期肺癌淋巴结转移的准确性、特异性和阴性预测值分别为89％、100％和98.9％。提示EBUS-NA可用于评价正常大小的纵隔淋巴结。实时EBUS-NA对同一淋巴结进行3次活检，可使诊断的准确性、敏感性以及阴性预测值分别提高至98.4％、95.3％和97.6％。

通过对比EBUS-NA和纵隔镜在诊断NSCLC纵隔淋巴结转移价值的前瞻性对照研究发现，两者对N分期的准确性无统计学差异（93% vs 82%，P=0.083），但是EBUS-NA的敏感性和阴性预测价值均要高于CM。因此，对于判断气管旁和隆突下肿大淋巴结是否存在肿瘤转移，EBUS-NA的诊断价值优于纵隔镜。

食管镜超声引导针吸活检（esophageal endoscopic ultrasound needle aspiration, EUS-NA）具有很高的安全性，发生感染和出血的概率非常低。EUS-NA可以对多组淋巴结进行评价，尤其适合于第9、8、7和5组淋巴结以及左侧肾上腺转移的活检，即便是直径小于1厘米的淋巴结也能准确穿刺。但由于气管、支气管内气体的干扰，EUS通常无法检测1、2、3和4R组淋巴。但难于对2R、2L、4R、4L进行可靠的活检。

Detterbeck总结了16篇EUS-NA行NSCLC纵隔淋巴结分期的报道，其总体敏感性和假阴性率分别为84％和19％；特异性和假阳性率为99.5％和0.4％。对于CT扫描纵隔淋巴结肿大的患者，EUS-NA敏感性和假阴性率分别为87％和22％；特异性和假阳性率为98％和2％。对于CT扫描纵隔淋巴结正常大小的患者，EUS-NA敏感性和假阴性率分别为66％和14％；特异性和假阳性率为100％和0％。

EUS-FNA并发症很少，发生率仅有0.8%，且均为发热、咳嗽、咽痛和恶心呕吐等轻微并发症。因此对于CT纵隔淋巴结阳性的NSCLC患者，EUS-FNA是一项安全、有效的确诊纵隔淋巴结转移的方法。虽然在纵隔淋巴结CT阴性时其敏感性较低，但EUS-FNA还是可以避免很多由于CT的阴性结果所导致的不必要的开胸手术。 

目前还没有一种单一的影像学手段可以准确评价NSCLC患者有无潜在纵隔淋巴结转移，而各种有创检查手段均存在特殊的危险性和需要一定的操作技巧，在选择有创的分期手段时，应该根据医院的技术设备操作者的技术水平以及可疑转移纵隔淋巴结的具体部位而定。

在实际临床工作中，应首先行胸部CT增强扫描，如发现纵隔肿大淋巴结，则需要进行PET/CT检查，若纵隔淋巴结无明显代谢升高，则常规进行肺癌手术xx；否则，要需进行有创性检查包括TBNA、EBUS-TBNA以及电视纵隔镜纵隔淋巴结活检以除外N2和N3。从表面上看，似乎增加了患者的住院医疗费用，但从卫生经济学的角度看，即节省了政府医疗费用的支出，又降低了不必要开胸探查的比率；特别是为那些PET/CT检查提示纵隔淋巴结转移的假阳性的患者提供了根治性外科手术xx的机会。