5 酰化反应

定义：有机化合物分子中(主要为氧、氮、碳和硫等原子)引入酰基的反应，其结果是酯、酰胺和酮等的生成。

本章主要内容：酰化反应的反应机理及影响因素等。

5.1 氧酰化反应

氧酰化反应多数情况下可由酸(质子酸及Lewis酸)催化，其机理为加成-xx。

其过程为醇或酚的氧亲核进攻酰化剂的羰基碳(可能已由酸催化作用更加极化，甚至已形成碳正离子)，由此加成到羰基上，然后xx酰化剂上的离去基团(该离去基团可能需要预先质子化)，得到酯。

以醇的羧酸酰化为例说明。

主要影响因素为底物的结构、酰化剂及催化剂等。

底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知，与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。

此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。

叔醇的酯化：SN1机理。

在一定的反应条件下，羧酸、酸酐、酰卤、酯以及酰胺都可以成为酰化剂，其酰化活性顺序一般为酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离去基团的离去能力一致。

羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。

其酰化对象主要是醇。

反应机理一般为加成xx机理。

催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和，可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。

还可以使用Lewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等，可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。

如肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-xx反应(质子酸催化时双键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。

DCC及其类似物催化羧酸和醇的酯化机理。

注：1 加入有机碱可以帮助羧酸去质子，增加其亲核能力，故在此反应过程中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)等可以提高反应速率。2 主要用于原料昂贵或结构复杂、基团敏感难以衍生的场合，如多肽合成。

酯可以与醇、羧酸和酯发生交换反应。其中与醇的交换反应称为醇解，应用最为广泛。酸和碱都可催化醇解反应，酸催化的反应机理与羧酸作酰化剂的类似，只是离去基团不同。

注：1 中间过渡态将优先xx那些容易离去的基团(可参考离去基团的离去能力)。2 此外，因为是可逆反应，xx哪个基团还与浓度有关(实际上这个因素可能更主要)。3 实际应用时，一般用高级醇置换低级醇。

此法反应条件较为温和，适用于热敏性或反应活性低的羧酸以及溶解度小或结构复杂的醇。

与烷基醇酯相比，一些杂原子酯(或具有吸电子结构的氧醇酯)具更高的反应活性，其酰化条件更为温和，广泛应用于多肽合成和大环内酯闭环等对反应条件比较敏感的过程，这种酯一般称为活性酯。

实际上就是用更好的离去基团替换羧酸的羟基，使酰化更容易进行。

xx合成反应中常见的活性酯有硫醇酯、吡啶酯、三硝基苯酯、异丙稀酯和三唑酯等。

合成硫醇酯的参考机理：

硫醇酯的酰化反应示例：

硫醇酯具气味及毒性，应用受到限制。

合成吡啶酯的反应机理：

三硝基苯酯可由三硝基氯苯与羧酸盐经加成-xx机理合成，而三硝基苯氧基则是很好的离去基团，可顺利进行酯交换反应。

异丙稀酯可由羧酸与丙炔通过加成反应获得，其也可与醇进行酯交换反应，此法适用于空间障碍大的羧酸。

1-羟基苯并三唑酯可由酰氯与1-羟基苯并三唑合成。

三唑酯酰化条件温和，选择性好，在伯醇与仲醇并存时可选择性地酰化伯醇；在羟基和氨基并存时可选择性地酰化氨基(实际上低温反应可能也很关键)。

与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强，而且酰化反应是不可逆的。

酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱)所催化。

酰化对象可以是醇，也可以是酚。

其酸催化的反应机理可以是酰基正离子历程，也可以是加成-xx；碱催化的机理为加成-xx。

酸催化的两种可能的反应机理：

碱催化的反应机理也有两种可能性，以DMAP作催化剂为例：

注：这个结果可以在一定程度上支持碱催化时活化羟基的机理。实际上，究竟是活化酸还是活化醇(酚)羟基可能与催化剂的碱性、亲核性以及羟基的酸性和反应条件有关。

但长链脂肪酸的酸酐难于制备，所以混酸酐的方法就显得有较大实际意义。

这些酸酐可由羧酸(盐)与相应的酰卤合成。

磷酸酐反应示例：

酰氯是活泼的酰化剂，可酰化位阻大的醇以及酚，对于不易制备(混)酸酐的情况，酰氯法显示出其优越性，实际上酰氯就是一种混酸酐，其酰化反应也是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱作缚酸剂。较强碱性的催化剂还有催化作用。酰化对象可以是醇，也可以是酚。其反应机理一般为加成-xx。

对于酸性较强的醇或酚(尤其是酚)，DMAP这类(吡啶、三乙胺等)碱性较强的催化剂的催化作用可能是通过对上述羟基去氢以增加其亲核能力来实现的。

反应示例：特戊酰氯酰化叔丁对苯基二酚。

对于位阻更大的酰氯和醇，加入氰化银有助于反应，较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)，二丁胺和1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5(DBU)不好。注：Ag+可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子，非质子极性溶剂HPMA可以稳定这个碳正离子，而又不影响其被醇进攻(二丁胺和DBU碱性过强，与碳正离子结合可能过于紧密，影响进一步反应)。

一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的，不适宜作酰化剂。但某些连有吸电子基(双键)或具芳香性的酰胺可以作酰化剂，多为咪唑及三唑衍生物，如以下结构：

酰化反应机理亦为加成-xx(xx咪唑)，加入叔丁醇钠和DBU等有机碱可以加速反应，因为这些碱可以夺取醇羟基上的氢，增加其亲核能力。

直接酰化法，即用羧酸及其衍生物与氨(胺)直接反应是制备酰胺最常用的方法。由于氮的亲核性强于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羟基高。其反应机理亦为加成xx机理，也可能为酰基碳正离子历程。与氧酰化类似，常见的酰化剂的活性顺序为酰卤(Br>Cl)>酸酐>叠氮酰胺>酯>酸。

羧酸是弱的酰化剂，酰化反应条件较高，尽管酸可催化该反应，但仍需高温脱水，因此该法不适用于热敏性原料。

反应机理为加成-xx(略，可参考酯化)。与氧酰化(酯化)类似，DCC及其类似物也可催化羧酸与氨(胺)的反应。

反应示例：扑热息痛的合成。

羧酸酯易于合成，其反应活性介于羧酸和酸酐之间，是常用的酰化剂。其反应机理为加成-xx机理。

对于反应活性较低的原料，有时可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子化以增加其亲核能力。

非那甾胺中间体的合成：酯的胺解。

与氧酰化一样，也可以采用活性酯法。合成上常用的活性酯如下：

还可以采用羧酸异丙稀酯(羧酸与丙稀加成物)以及酯肟。

活性酯多用于多肽和xxx等的合成。

酸酐的反应活性低于酰氯，其反应可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸、磷酸和高氯酸等。其反应机理亦为加成-xx机理。

当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。

常用的酰卤是酰氯，活性高，酰化反应进行很剧烈。可用于难以酰化的胺的酰化。

加入碱不仅可以中和生成的氯化氢，防止胺生成铵盐而降低亲核能力，有机碱有时还可以与酰氯生成酰铵盐，而起到催化作用。

其反应机理亦为加成-xx机理。

反应示例：氢化钠催化酰胺的酰氯酰化。

乙酸钠的作用为缚酸，否则，生成的氯化氢与未反应的萘胺结合成盐，将降低氨基的亲核能力。

可称为活性酰胺，在多肽合成中得到应用。

反应示例：叠氮酰胺为酰化剂。

反应示例：噻唑酰胺为酰化剂。

碳酰化是合成酮和甲酰化物的通用方法。

本节主要内容为芳烃、烯烃和羰基化合物的alpha-酰化等的方法、机理以及应用。

芳烃种类繁多，因此，其碳酰化方法也较多，常见的主要是Friedel-Crafts反应，以及Houben Hoesch反应、Vilsmeier-Haauc反应等。

羧酸、酯、酸酐和酰氯等酰化剂在质子酸或Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代形成芳酮的反应称为Friedel-Crafts反应。

傅-克反应为芳香族亲电取代反应，但不同的酰化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终的亲电物种不同，也就决定了其历程的差异。以酰氯/三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：

实际反应中究竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。

络合物机理：

底物的影响

傅-克反应为芳香族亲电取代反应，因此芳环上供电子基的存在可以促进反应，并使新取代基定位于其邻对位。这样的基团有烷基、烷氧基和乙酰胺基等，其活性与定位规则可参考傅-克烷基化反应。

酚和芳胺的酰化一般不直接采用傅-克反应，原因是存在氧或氮酰化与碳酰化的竞争，收率不高。酚的碳酰化克通过酚酯的Fries重排实现；芳胺的碳酰化一般是把胺先转化为酰胺, 然后再酰化。

在芳基烷基醚的醚的邻位通过酰氯引入酰基时，常发生脱烷基反应。

酰化剂的影响

常用的酰化剂(按活性降低的顺序排列)有酰卤、酸酐、酯和羧酸等。

对于酰卤，以AlX3为催化剂时其活性顺序为酰碘>酰溴>酰氯>酰氟，而以BX3为催化剂的顺序正好相反。可能与AlX3和BX3络合卤素的活性有关。

叔碳酸的酰卤由于能脱一氧化碳而常常得到烷基化物。

其逆反应是工业上合成叔碳酸的方法之一。

alpha-Tetralone. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p898; Vol. 35, p95.

催化剂的影响

通常情况下，以酸酐和酰卤为酰化剂时采用Lewis酸催化，而以羧酸为酰化剂时则采用质子酸催化。

Lewis酸催化时，可与生成的酮或醛形成络合物，因此用酰氯作酰化剂时需1mol Lewis酸，而用酸酐作酰化剂时需2mol Lewis酸。

溶剂的影响

溶剂对傅-克反应的影响很大，而且微妙。溶剂不仅可以改变反应速率，甚至可以改变酰化剂在芳环上的定位。

常用的酰化溶剂有硝基苯、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯较为常用。

以腈为酰化剂对芳烃的间接酰化，得到酮。酰化对象主要是间苯二酚、间苯三酚及其醚。

以氰化氢为酰化剂，以三氯化铝和氯化氢为催化剂对酚或酚醚的甲酰化反应，其结果是得到芳醛。

其反应机理与Houben Hoesch反应类似。

以一氧化碳为酰化剂，以三氯化铝和氯化氢为催化剂可对烷基苯进行甲酰化，得到芳醛。

(笔者认为一氧化碳具有碳烯的结构)

以二甲基甲酰胺/三氯氧磷为酰化剂，对芳烃进行的甲酰化反应。其对象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。氮也可以含在环上，如N-甲酰基哌啶。用甲酰胺以外的其它酰胺则得到酮。

以氯仿/氢氧化钠为酰化剂，对酚的甲酰化。

羰基化合物的a位上的氢可被碱夺取，形成的烯醇式可以成为亲核物种，以加成-xx机理与酰卤、酸酐或酯发生酰化反应。

该反应是制备1,3-二酮和beta-酮酸酯的通用方法。

(1) 活泼亚甲基化合物的碳酰化

制备直接酰化法难以得到的酮：

位的碳酰化

这类反应的典型代表是Claisen缩合和Dieckmann缩合(分子内Claisen缩合)。

具alpha活泼氢的酯与另一分子酯进行的缩合反应称为Claisen缩合。

Claisen缩合可在相同的酯之间进行，如乙酸乙酯合成三乙，也可以在不同的酯之间进行(可称为交叉Claisen缩合)，但{zh0}其中一个不含a活泼氢(如甲酸酯、苯甲酸酯等)，否则可能得到四种产物，在合成上意义不大。

Claisen缩合和Dieckmann缩合的反应机理。

反应示例：交叉Claisen缩合。

酮可被酯等羧酸衍生物酰化生成beta-二酮(或beta-醛酮)。

如果酮和酯都含活泼氢，由于酮的活泼氢的酸性强，所以首先是酮被去质子，再与酯反应。腈类化合物和酮一样，可被酯酰化。

其反应机理与Claisen缩合类似。

反应示例：beta-醛酮的生成。

与Stork烷基化类似，烯胺也可与羧酸衍生物反应，反应产物经水解可以得到beta-二酮(或beta-醛酮)。

其反应机理也与Stork反应类似。

金属有机化合物可依加成xx机理与羧酸衍生物反应，按反应深度的不同，依次生成酮(酰化物)及叔醇，因此，控制反应深度就显得非常关键。

以N-甲氧基-N-甲基酰基酰胺为酰化剂是避免深度反应的有效方法。

以活性酯为酰化剂也可获得满意的结果。

此外，低温也可提高反应的可控性。如己基溴化镁与乙酰氯在-78℃下反应，可生成甲己酮。