刘毅  张大志  任红    重庆医科大学附属第二医院

在过去的十年中，口服核苷（酸）类似物使慢性乙型肝炎的抗病毒xx取得了巨大进展。但随着抗乙肝病毒xx不断增多，抗病毒xx适应证不断扩大，慢性乙肝xx中存在的诸多问题也日渐突显，如即使采用目前最xx的xx，仍有一部分患者HBV DNA无法转阴；即使xx后HBV DNA转阴，HBeAg血清转换也不能成比例地增长，HBsAgxx少见；核苷（酸）类xx单药长期xx耐药问题始终未得到解决……。面对以上困惑，我们想到的是联合xx。但联合xx在目前真的是抗病毒xx的“法宝”吗？

抗病毒联合xx的依据

研究证实，xx长期抑制病毒作用和避免耐药，将成为慢性乙肝xx的两大支柱。而联合xx旨在降低口服核苷（酸）类xx耐药风险的同时增加抗病毒xx的效应，以期获得相加的病毒学应答。理论上说，联合xx在抑制病毒复制、提高HBeAg血清转换率和HBsAg转阴率、降低耐xx面均可能优于单药xx，这一点已在抗HIV的高效抗逆转录病毒xx（HARRT）和抗HCVxx进展得到验证。

1. 增加对乙型肝炎病毒作用的靶位

HBV基因的异质性、cccDNA的稳定性与宿主的遗传素质和免疫功能之间复杂的生物学过程，使得作用于单一部位或环节的抗病毒xx的疗效有限。依据构效学，现有核苷（酸）类xx可分为三类：①L-核苷类似物：包括拉米夫定、恩曲他滨（FTC）、替比夫定（L-dT）、克立夫定（clevudine）；②无环磷酸酯核酸类似物：包括阿德福韦酯和替诺福韦（tenofovir， TFV）；③环戊烯核苷类似物：包括恩替卡韦、abacavir等。尽管三类xx都是作用HBV DNA聚合酶而干扰HBV复制，但在作用机制上仍存在细微差别。L-核苷类似物在细胞内磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，其中拉米夫定通过HBV多聚酶嵌入病毒 DNA 中，导致DNA链合成中止；替比夫定通过与聚合酶的xx底物三磷酸胸腺嘧啶竞争，抑制HBV DNA聚合酶活性；而克立夫定的作用机制不同于拉米夫定和阿德福韦酯，因其3位上有羟基，形成了三磷酸L-FMAU-TP，结合在活性部位，诱导聚合酶构象发生变化，干扰DNA链的合成。阿德福韦酯和替诺福韦是单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷酸类似物，在细胞磷酸化为二磷酸盐，发挥抑制HBV DNA多聚酶作用。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，磷酸化为三磷酸盐，通过与HBV多聚酶的xx底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争抑制病毒多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成和HBV DNA正链的合成。因此，不同类别xx的联合有可能增加对HBV复制的作用环节或靶位，提高抗病毒疗效。

2. 防止或减少耐药病毒株的产生

耐药是核苷（酸）类似物长期抗病毒xx过程中不可避免的问题。HBV耐药后可导致病毒学反弹、生化学反弹；发生血清学复发；肝病进展，如肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植或死亡；使乙肝肝移植因抗病毒耐药而失败。病毒耐药还可影响后续抗病毒xx的疗效，使疗效不佳或对后续xx耐药率增高；此外还可能导致耐药病毒的传播。

现有研究表明，在抗病毒xx前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），但3个以上的耐药位点突变则多需要在xx过程中加以筛选。这既可解释大多数单药xx失败（耐药）的原因，也为起始联合xx方案提供理论依据。临床上业已证明，初始联合应用无交叉耐药的核苷（酸）类似物可以减少耐药的发生。

①拉米夫定 阿德福韦酯

Sung等采用随机双盲对照方法，对115例HBeAg阳性慢性乙肝初治患者，分别给予拉米夫定100 mg/d 安慰剂单药xx或拉米夫定100 mg/d 阿德福韦酯10 mg/d联合xx。结果显示，xx16周和52周时，两组HBV DNA自基线降低幅度无差异，HBV DNA<200 copies/mL的患者比例分别为41%对40%，但104周时，单药组与联合组HBV DNA自基线分别降低3.41 log10 copies/mL和5.22 log10 copies/mL；HBV DNA低于检测下限比例分别为14%对26%；两组HBeAg血清转换率类似（20% vs 13%）；两组发生病毒学突破的比例分别为44%和19%；M204V/I突变率分别为43%和15%。

②阿德福韦酯 恩曲他滨

Hui等研究30例HBeAg阳性初治患者随机接受阿德福韦酯恩曲他滨联合xx或阿德福韦酯 安慰剂单药xx。结果显示，联合组xx效果显著优于单药组，96周时联合组与单药组HBV DNA自基线分别降低5.30 log10 copies/mL对3.98 log10 copies/mL，联合组ALT复常率和HBV DNA<300 copies/mL的患者比例均显著高于单药组。与上述Sung等的研究不同，Hui等的研究在xx早期即4周时就显示出联合xx的优势，并且96周时均未发现阿德福韦酯或恩曲他滨耐药。但HBeAg血清转换率仍无显著差异（14.3% vs 25.0%）。

3. 对耐药病毒株的“援救”xx

核苷（酸）类xx发生耐药突变时的“早期加药救助xx”方案已在亚太肝病学会2008年版“慢性乙型肝炎管理指南”中被推荐。已有充分的证据表明，“加药”方案优于“换药”方案，并且在病毒水平较低即出现基因型耐药时应用，控制病毒的效果更好。

①对拉米夫定耐药病毒株：拉米夫定阿德福韦酯联合xx可降低阿德福韦酯耐药的风险。最近Lampertico等研究了145例拉米夫定耐药患者（73%为肝硬化， 86%为 HBeAg阴性，92% 为基因D型），均采用阿德福韦酯联合拉米夫定xx，xx42个月（12～74个月）时HBV DNA阴转率为80%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率84%，所有患者均未出现病毒学和生化学突破，阿德福韦酯耐药（rtA181T）的累积发生率在xx1、2、3、4年时分