FK506和环孢素A对肾移植患者血脂影响的比较

侯小飞 马潞林 王国良 唐文豪 付燕

　　远期移植器官失功能的主要原因是慢性排斥反应，而一些非依赖抗原的因素亦作用于失功能过程，其中之一就是高脂血症。临床发现，FK506和环孢素A(CsA)对肾移植术后患者的血脂水平均有重要影响。新近，我们对我院2001～2003年行肾移植的209例患者，服用FK506和CsA后血脂水平的变化，将术后3个月、6个月和1年的血脂水平进行分析比较，探讨免疫抑制剂的选择性应用，预防及xx肾移植术后的高脂血症，延长移植肾的存活期。

1　资料与方法

1.1　临床资料

　　2004年以来人／肾存活期均超过1年以上的肾移植患者共209例。其中CsA组116例，男66例，女50例；年龄平均40.86±10.70(14～75)岁，体重59.28±10.39kg。FK506组93例，男52例，女41例；平均年龄43.22±11.69(22～68)岁；体重64.07±16.17kg。对两组性别、体重和年龄进行统计学分析，差异无统计学上意义。

1.2　观察方法

　　免疫抑制剂xx方案：CsA组服CsA，剂量为3～5mg／(kg·d)；CsA谷浓度维持在100～300μg／L，峰浓度维持在600～1400μg／L。FK506组的服FK506，剂量为0.07～0.15mg／(kg·d)，FK506谷浓度维持在5～15μg／L，峰浓度维持在15～25μg／L。两组均辅以霉酚酸酯(MMF)500～1000mg，每天2次，或硫唑嘌呤(AZP)50～100mg和泼尼松(pred)三联用药(pred用量均为递减式，术后1个月内为25～30mg／d，以后每月减5mg。至10mg／d后长期服用)。

　　血脂检查；各组患者均于术后1个月内每2周检查1次血脂水平，术后2～3个月时3周检查1次，术后4～6个月时每月检查1次，术后半年以上则2～3个月检查1次。我院血脂异常标准是总胆固醇(T-CHO)＞6.20mmol／L或三酰甘油(TG)＞1.80mmol／L。

　　统计学方法；计数资料组内比较采用配对t检验，组问比较采用独立样本t检验，计量资料采用χ²检验。

2　结果

　　CsA组和FK506组xx前后的血脂水平变化表1。

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　　表1可见，T-COH：组内比较，与xx前比较，CsA组用药后3个月、6个月和1年均P＜0.01；FK5O6组分别为P＜0.01、P＜0.01和P＞0.05。组间比较，xx前，xx后3个月、6个月和1年分别为P＞0.05、P＜0.05和P＜0.01。

　　TG：组内比较，与xx前比较，CsA组用药后3个月、6个月和1年均P＞0.05；FK506组分别为P＞0.05、P＜0.05和P＜0.05。组间比较，用药后3个月、6个月和1年，分别为P＞0.05、P＞0.05、P＜0.01和P＞0.05。说明CsA组与FK506组的T-CHO、TG水平都发生了变化，CsA比FK506更易使TCHO升高；而对于TG，二者只在术后6个月时，升高才有统计学意义。

　　两组术后3个月、6个月和1年高血脂症发生情况见表2。

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　　表2可见，组内比较，与xx前比较，CsA组xx后3个月和xx后1年的高脂血症发生率有统计学意义，分别为P＜0.01和P＜0.05；FK506组xx后3个月、6个月和1年与xx前相比均有统计学意义，分别为P＜0.05、P＜0.01和P＜0.01。组间比较，xx前两组之间无统计学意义，而xx后3个月、6个月和1年均有统计学意义，均P＜0.01。说明CsA组xx后比FK506组更容易发生高脂血症，且随着xx后时间的增加而发生比率有上升趋势；而FK506组有明显下降趋势。

3　讨论

　　高脂血症是肾移植术后使用FK506和CsA等xx时的常见现象，主要以高胆固醇血症和高三酰甘油血症为主；而且越来越多的研究表明，这种现象与慢性移植肾失功能有重大关系。Fung等(1990)通过对肝移植患者术后用药的观察，发现服用FK506者术后脂质代谢的改善比服用CsA者好。Fremann等(1998)认为，FK506与CsA比较没有改变肾移植患者的脂质代谢，而改善了患者术后高血压及移植肾的功能。我们的资料显示，FK506组的高血脂发病率明显低于CsA组，远期不干扰术后患者的脂质代谢，相反CsA组则有明显的影响。因此，认识高血脂对移植肾的危害、机制和采用有效的手段加以防范，对移植肾的长远存活有着至关重要的意义。

　　高脂血症是早期动脉硬化的重要危险因子。20世纪80年代早期，由于CsA的应用，使国内移植器官的1年存活率大大提高，肾移植提高了约20%左右。后来随着FK506的临床应用。使器官移植进而得到了空前的发展。尽管这样，临床上发现慢性血管排斥反应仍成为影响移植后长期存活的主要因素。近十多年来对移植肾的病理研究表明，这种慢性血管特征性改变与动脉粥样硬化早期极为相似，推测肾移植患者的脂代谢紊乱参与了这个过程。最终导致移植肾功能丧失。Jrdan(1994)的动物实验表明，高脂血症是内膜损伤的加速因子，加速了肾脏疾病的发展，氧化的LDL也可以直接损伤肾小球系膜细胞及引起血管内皮细胞功能异常，最终导致肾小球硬化。动物实验已证明，免疫介导的损伤与高脂血症间有协同作用，可引起慢性血管性排斥反应。

　　FK506增强HMG-CoA还原酶的活性，促进胆固醇的转运，抑制卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶与脂蛋白的活性，减少脂质的降解。体外研究表明，CsA通过抑制2α-羧化酶的活性及胆汁酸的合成，使胆固醇通过肠道排出减少，血中水平增加；对单独接受CsAxx的非器官移植患者的研究发现，LDL-胆固醇升高与CsA有密切关系。CsA增加肝脏脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL的xx减少；CsA是脂溶性xx，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDLxx受限，使血中LDL-C浓度增加；CsA还可减少xxxx并增强其升高血脂的作用。

　　为避免高脂血症，肾移植患者应减少高糖、高脂饮食摄人。而一些研究者认为，肾移植后试图以改变饮食习惯来降低血脂是徒劳的，使用常规xxxx是必需的。

　　由于高脂血症主要由CsA及xx引起，故可以尽量降低免疫抑制剂用量，同时又要兼顾减少排斥的发生率，这样常可以收到明显的效果，达到降低T-CHO、VLDL及LDL水平的目的，必要时可以换成FK506。如经过上述办法xx仍不能缓解高脂血症，可以考虑使用降脂xx。降脂xx的种类较多，诸如，胆汁酸树脂、HMG-CoA还原酶抑制剂、苯氧乙酸类、烟酸及普罗可等，临床可以联合一种或几种用药。

作者单位：北京大学第三医院泌尿外科(北京 100083)

来源：《临床泌尿外科杂志》第20卷第1期