※如何预测慢性乙肝停药后不反弹_李光荣医生

江家骥教授谈如何预测慢性乙肝停药后不反弹

2009-12-15

　　主持人：各位网友下午好，欢迎光临搜狐健康访谈间！

　　今天我们谈论的主题是“如何预测乙肝停药后不反弹”，做客访谈间的嘉宾是福建医科大学附属{dy}医院肝病中心主任江家骥教授。

　　江教授，欢迎您！首先跟我们的网友打个招呼。

　　江家骥：大家好！

　　主持人：众所周知、长期甚至是终身的抗病毒xx对慢乙肝患者来说很难接受的，所以目前的一个热点话题是如何通过有限疗程的抗病毒xx达到对乙肝病毒的长期抑制，从而减少肝癌和肝硬化的发生。今天江教授将就如何做到乙肝xx有效疗程，同时又能保证xx效果的长期性与网友们进行交流。

　　美国肝病年会上关于慢性乙肝xx的研究进展

　　主持人：江教授，刚刚结束的美国肝病年会上，对于慢性乙肝的xx有哪些新的研究结果，可以同乙肝患者以及网友们进行分享。

　　江家骥：美国肝病年会可以说是代表全球关于肝脏疾病防治方面{zg}水平的学术大会，每年召开一次，今年在美国波士顿召开，超过六千人次参加了大会。不管是哪个国家的肝病学术团体，每次都争取把{zh0}{zx1}的研究成果或者临床研究在美国肝病学术大会上进行交流，所以美国肝病学术大会上反映出来的信息，一方面是{zd0}，另一方面是{zx1}，不论是乙肝还是其它肝脏疾病，每年的大会上都会反映出这个领域的{zx1}进展。

　　主持人：今年大会上对于慢性乙肝xx方面有没有一些新的话题或者研究？

　　江家骥：今年跟往年比，慢性乙型肝炎方面的研究进展虽然相对少一点，但是对于乙肝xx方面还是有一些内容，比如{zx1}的乙肝抗病毒核苷类似物替诺福韦的全球三期临床研究数据做了披露；还有很多反映一些特殊人群联合xx的研究进展；还有如何在xx乙肝过程中对疗效进行预测，以及停药以后如何保持持续性应答的研究等，都是这次会议很重要的话题。

　　对于特殊的乙肝患者提倡联合xx

　　主持人：刚才谈到慢性xx的新药抗病毒研究的成果，还有一些关于慢性乙肝xx方面新的进展，尤其是对于慢性乙肝联合xx，这方面能否详细给网友们介绍一下联合xx主要是针对哪些慢性乙型肝炎患者，能够得到什么样的效果？

　　江家骥：目前为止，世界各国的《慢性乙型肝炎防治指南》，包括中国即将出台的{zx1}版《慢性乙型肝炎防治指南》，对于一般的慢性乙肝肝炎患者目前不提倡一开始就联合xx。对于特殊人群，比如处于乙肝肝硬化尤其是失代偿期的病人，我们提倡一开始联合xx。为什么一开始联合xx？因为这些患者需要终身长期抗病毒xx，长期xx可能出现病毒耐药的问题，所以为了减少病毒耐药带来的临床负面影响建议联合xx。

　　主持人：失代偿指的失代偿期肝硬化？

　　江家骥：对，失代偿期肝硬化，这样的病人需要联合xx。

　　对于有些单药xx的乙肝患者，如果xx效果不好，也可以根据病毒学应答的情况进行联合xx。联合xx的目的是进一步提高疗效，减少由于耐药出现带来的负面影响。

　　另外还有一些患者，临床判断属于比较难治的病人，比如xx前转氨酶水平并不是特别高，而病毒载量非常高的病人或者肝脏组织学炎症非常轻的病人，这种病人从免疫学方面来说属于免疫比较低下，不管干扰素xx还是核苷类似物xx效果都不太好，对于这些病人开始xx的时候就提倡联合xx，以获得更好的疗效。

　　这里的联合xx包括不同核苷类似物的联合，比如选择了拉米夫定或者替比夫定，加上现在国内用阿德福韦酯或者选择干扰素xx也可以加上核苷类似物进行联合xx。

　　主持人：具体的xx选择根据病人以前xx的情况来进行选择？

　　江家骥：选择xx一定要根据病人的情况，病人情况包括病人的年龄、性别、病情、意愿以及经济状态等，另一方面也根据医生对某种xx使用的经验以及他对某种xx的认识来决定。

　　慢性乙肝为何xx停药后容易复发？

　　主持人：目的是提高慢性乙肝患者xx的效果，前面谈到慢性乙肝联合xx方面的新的研究。今天谈论的主题如何防止乙肝停药之后不反弹，今年的美国肝病年会上这方面的研究比较多，而据我们以往调查以及网友前期提问的情况可以看出来，广大乙肝患者相当一部分存在这样一个思想，认为用核苷类似物xx通常难以停药，害怕停药以后容易发生反弹，您首先能不能介绍一下为什么乙肝xx停药以后容易发生反弹？

　　江家骥：这个问题非常好，我们在临床上也经常碰到这样的情况，患者经常问：“我吃了核苷类似物是不是就像吃了xx，会上瘾，没有办法戒掉？”，或者有的病人认为吃了药之后就像上了贼船，担心用了核苷类似物之后停不了药。

　　总的来说，现阶段慢性乙型肝炎xx疗程都是比较长的，如果不长期xx，停药容易出现一定的反弹。什么原因？我们知道乙型肝炎病毒在肝细胞有一个病毒库，医学上叫做cccDNA，这种染色体聚集在肝脏肝细胞核内。目前尽管我们用很多xx进行xx，包括用核苷类似物xx，能够把血中的病毒降到到测不出来的水平，但是肝细胞内的cccDNA还没办法xxxx，有很多报告甚至在急性乙型肝炎恢复期患者出现表面抗体的时候还能够检测到乙肝病毒CCCDNA，说明这种病毒的微染色体长期存在于肝脏中。

　　所以要做到不复发很重要的一点就要使得身体对于乙肝病毒的免疫功能恢复，只有免疫功能恢复了，使病毒在机体免疫控制下不再复制。要做到这点当然有很多指标，不管哪种xxxx，达到了一定的指标我们叫做xx的终点就可以停药。

　　慢性乙肝xx的停药标准是什么？

　　主持人：其实不会像很多慢性乙肝患者认识的那样，乙肝xx不可能停药，还是有一些希望能够停药。您刚才介绍我们现有的包括核苷类xx只能抑制乙肝病毒而不能彻底xx，所以可能需要长期的xx。既然停药这么困难，能不能给我们介绍一下具体的停药指标是什么，大概吃多长时间可能有希望达到这个指标。

　　江家骥：乙型肝炎现在分两大类，一类是e抗原阳性的慢性乙型肝炎，还有一类是e抗原阴性的慢性乙型肝炎。e抗原阳性的慢性乙肝肝炎，临床上经过xx后出现e抗体，也就是说e抗原转阴后出现e抗体，再维持xx24～48周就可以停药。如果e抗原阴性慢性乙型肝炎xx后出现表面抗原阴转就可以停药。

　　如果达到这些临床上的xx终点或者停药标准就可以停药，达到这种停药标准应该说停药以后多数患者不容易复发，能够在三到五年内有80%的患者不再复发。反过来没有达到标准停药就容易复发，复发率很高，比如亚洲研究，拉米夫定一年内50%的复发，非常关键是如果xx使得原来e抗原阳性的病人出现e抗原阴性而e抗体出现，而对于e抗原阴性的病人通过xx达到表面抗原转阴。

　　主持人：这样的几率临床上大概会有多少？

　　江家骥：现在中国市场可以买到的核苷类似物主要有四种，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定，当然美国还有替诺福韦，总体来说，对于e抗原阳性的病人不管病毒抑制程度如何，整体的e抗原血清学转换都不是太高。

　　{zx1}的替比夫定，一年xxe抗原阳性的病人出现e抗原血清转换只有16%～18%，目前从全球临床的研究结果来看，替比夫定在这些药中出现e抗原血清转换的几率{zg}，尤其当你选择了适合用替比夫定xx的人群之后，它会出现更高的血清转换。

　　主持人：一般来说用多长时间，两年还是三年？

　　江家骥：不在于疗程，我们中国指南要求基本疗程是一年，在一年xx的基础上如果e抗原阳性的病人出现e抗原血清转换，在此基础上维持xx48周，也就是说对疗效{zh0}的病人要两年就可以停药。外国指南没有强调什么基本的疗程，你只要是e抗原阳性的病人xx出现e抗原血清转换，在这个基础上再维持xx24～48周就可以停药了。

　　年轻有生育需求的女性患者可以选择有限疗程

　　主持人：网上经常碰到这样的人群，年轻女性面临着结婚怀孕的问题，但是很怕自己吃核苷类似物xx万一达不到停药标准停不了药该怎么办？这种情况临床多不多？

　　江家骥：这种情况相信临床大夫也经常遇到，现在对于年轻女性的患者一般不推荐服用核苷类似物过程中怀孕，但是实际上也不可能xx避免，如果女性患者在妊娠期间出现肝炎病情恶化需要xx，可以用核苷类似物进行xx，而推荐使用的是妊娠B级xx，主要包括两种，一个是替比夫定，一个是替诺福韦，目前国内上市的只有替比夫定。

　　对于年轻女性患者，去年美国肝病年会上有一个介绍，观察艾滋病病人中长期服用核苷类似物十年，孩子出生后畸形率跟正常人没有任何差别，说明xx是很安全的，现在已经作为一个联合国推荐的预防艾滋病的方法，妊娠三个月以后开始服用核苷类似物预防母婴艾滋病传播，所以如果准备怀孕，尤其在三个月以上病情如果需要服用xx可以选择替比夫定，它是B级的xx，非常安全。

　　另外，对于年轻患者尤其年轻的女性患者近期有生育要求的，如果她用干扰素xx适应症的话，我们还是推荐她首先用干扰素xx。

　　主持人：但是干扰素是需要注射的，可能也有一些不太方便。

　　江家骥：干扰素确实一个是疗程相对短，另外相对核苷类似物出现e抗原血清学转换的概率高，但是有很多不方便。一个是价格相对高一些，另外要注射，第三个还有一定的副反应，相对副反应高一些，比如发烧、白细胞下降、掉头发等，再加上私密性比较差，打针跟吃药相比确实有不方便的地方。

　　主持人：可以根据具体情况来具体用药，刚才谈到包括您刚才介绍了我们有一部分患者不管使用干扰素还是核苷类似物xx还是有停药希望，能够实现慢性乙肝可能以前强调长期xx，现在通过有限的疗程得到明确的xx结果。临床上我们用药的话应该说一部分人可以停药，我们有没有一些方法能够判断这个人是不是有机会停药，哪些人可以有机会？请您给我们介绍一下。

　　江家骥：这个问题很多病人在就诊中也经常问到，确实对于一个病人来说更希望在有限的xx疗程内能够得到满意的结果，能够停药，而且停药以后能够不复发。

　　实际上正如你刚才说的，仅有一部分病人能做到这一点，尤其e抗原阳性的病人，如果xx期前ALT水平比较高，大于正常值上限两倍以上。同时病毒载量量并不是太高，低于10的9次方，这样的病人选择替比夫定进行抗病毒xx，通过有限疗程比如说两年的疗程，跟拉米夫定等其它xx相比，会有更多的病人出现e抗原血清转换。所以对于那些年轻的又不愿意接受干扰素xx的病人，首先推荐使用替比夫定。

　　何为慢性乙肝xx的优化xx？

　　主持人：在xx过程中也是需要不断进行监测，有没有判定的指标，比如xx一段时间之后从这些指标可以判断出病人有希望停药，有这样的指标吗？

　　江家骥：这个问题也是各国临床工作者一直在研究的问题，也是非常通行的一种说法叫做优化xx，通过病人在xx过程中对xx的反应情况来判断病人的疗效到底是好还是不好，进而及时调整xx方案。

　　优化xx最早提出来是一个xx路线图的概念，是一位美国教授Kiff根据替比夫定全球三期临床研究两年临床实验结果提出来的替比夫定xx路线图，核心内容就是根据xx过程中，通过12周、24周、48周等时间点去看病毒学的应答情况来提出是否继续用替比夫定xx还是说改成其它xxxx或者调整xx方案等。通过这些数据判断病人通过24周xx来预测它两年的疗效，包括DNA抑制、耐药出现的情况，以及e抗原能不能出现阴转和血清转换。这是最早提出来优化xx的概念。

　　当然对于不同xx优化xx的方案是不一样的，干扰素有自己的优化方案，不同核苷类似物也各自有优化xx方案，总的来说对于一些像替比夫定疗效抗病毒抑制病毒作用很强的xx一般24周很重的时间去判断疗效，而相对一些抗病毒xx比较弱的xx，阿德福韦酯现在多数人倾向还是48周的时候来判断是否需要调整方案。

　　主持人：也说明一点，我们的慢性乙肝患者xx过程中经常去进行检测随访。

　　江家骥：这一点是非常重要的。

　　主持人：这将对最终的xx疗效，包括能不能停药产生很重要的影响，所以患者应该重视。、

　　江家骥：所以说随访是非常重要的，一般来说核苷类似物xx在病情稳定以后至少三个月跟医生沟通，看看现在病毒学的应答如何，是否需要调整xx方案，对于整个xx疗效是非常重要的。

　　表面抗原检测可以预测停药以后的病情稳定

　　主持人：前面介绍了通过一些临床指标来预测疗效最终达到停药标准的机会，患者当然也非常期待停药以后能够继续病情稳定，开头也谈到了包括美国肝病年会关于这方面是不是也有一些新的研究？

　　江家骥：回到原来的替比夫定全球的研究，开始xx时如果选择正确，病人人群xx前ALT大于正常上限的两倍以上，而且HBVDNA是小于10的9次方以下，如果这部分人群通过替比夫定单药xx，xx到24周病毒量已经到检测不到的水平，继续xx两年，这部人病人一半以上会出现e抗原血清转换，可以停药。就是根据患者xx过程中DNA下降的情况去预测两年的疗效，这是非常重要的。

　　今年美国肝病年会上刚刚发表一个报告，就是关于乙肝xx停药以后的复发问题，刚才谈到是在乙肝xx过程中如何去预测疗效，现在谈如何判断停药以后长期稳定不复发，医学叫做叫做持续的病毒学应答，一直保持病毒检测不到的水平，ALT正常。

　　这方面现在都在做一些研究，打个比方来说，全球研究派罗欣xxe抗原阴性的慢性乙型肝炎，xx48周停药，观察到72周，发现如果是在xx12周的时候表面抗原下降，如果跟xx前比下降0.8个对数级，xx到24周下降达到1.5对数级，停药之后不容易复发，就能保持病毒学的持续应答。无论是阳性预测值或阴性预测值都非常高，所谓阳性预测就是比如在24周表面抗原能够下降达到1.5的对数级，就能够预测停药以后96%的患者可以保持着持续的病毒学应答，长期稳定，预测值很高，这是干扰素方面的情况。

　　在核苷类似物也有这方面的研究，举个替比夫定的例子，我们国家上海的谢青新教授做了相关的研究，对他们医院接受替比夫定xx的病人资料进行综合分析，总共是22例病人过了两年的xx继续观察，在22例中通过两年xx有11例病人停药，停药标准与我们前面提到的一样。这11个病人观测了两年时间，把复发情况跟表面抗原的情况进行对照，在11个病人中两年仍然有36%的病人一直保持着持续病毒学应答，能够保持这种病毒学应答的病人在xx过程中表面抗原下降都比较明显，反过来停药以后出现反弹的患者在xx过程中表面抗原下降不明显。

　　进一步进行分析发现，对e抗原阳性的病人很关键的是在xx的{dy}年表面抗原的下降，如果表面抗原下降30～50%，称之为叫做迅速下降期。迅速下降期这部分病人在xx中疗效可以非常好，同样停药以后观察两年，病毒持续保持测不出来的水平，疗效持续稳定。从他们的研究可以看出表面抗原检测是非常重要的指标，这是我们国内。

　　国际上也有类似的研究，比如德国的研究也是用替比夫定来做的，样本数更多，共有162个e抗原阳性的患者，143个是e抗原阴性的病人进入长期随诊观察。对于e抗原阳性的患者，第三年结束的时候总的有71%的病人e抗原出现转阴，57%的病人出现血清转换，也就是说超过一半以上的病人到三年就可以停药。另外他们的研究中这部分病人也是发现类似的情况，如果在xx的{dy}年，S抗原下降很明显，超过一个对数级，到第三年结束的时候有40%的病人出现表面抗原转阴，这表明这部分患者不仅仅维持不复发，而且还能够出现表面抗原转换，就是我们所说的转阴xx，真正临床意义上的xx。

　　今年有很多报告关于S抗原预测长期疗效的表现，不仅是预测疗效稳定，停药以后不再复发，而且能够预测它能不能够xx，进展很多。

　　主持人：您介绍了这个应该是一个非常好的研究结果，也是乙肝xx很大的进步，那乙肝表面抗原，就是S抗原检测在临床上应用的广泛不广泛？一般的医院是不是都能够进行这样的检测？

　　江家骥：据我所知，现在能够对乙肝病毒学血清学进行定量检测的医院很多。

　　主持人：以前我们对于表面抗原的检测以前不太重视，现在越来越重视了。

　　江家骥：为什么乙肝要长期xx，因为它停药以后会复发，主要是肝脏肝细胞核内的乙肝病毒的微染色体闭合环状CCCDNA长期存在。前几年有很多研究说明，肝脏肝细胞核内CCCDNA的数量与血清中表面抗原的量有明显的相关性，反过来也就是说血清中表面抗原的量越低可能反映肝细胞核内的CCCDNA含量越少，所以最近临床上用这种S抗原量的变化来进行疗效预测，预测停药以后能不能长期产生病毒学应答，能不能出现S抗原的阴转等，确实是非常值得做进一步广泛深入探讨和研究。

　　专家对于乙肝患者就医的一些建议

　　主持人：今天您给我们介绍了很多乙肝xx的{zx1}进展，包括09年美国肝病年会的{zx1}进展，包括刚才提到的联合xx还有特殊人群的乙肝xx以及通过S抗原预测停药后反复几率等，都体现出现在慢性乙肝xx的个体化。

　　同时，您能不能给乙肝患者在就医方面提一些建议，广大的慢性乙肝患者在得知自己是乙肝以后通过各方面感到压力非常大，有很多可能不太清楚该如何去正确选择医院就诊，您给我们网友介绍一下经验。

　　江家骥：我个人觉得，广大的乙肝患者想要真正xx好乙肝，取得{zj0}的疗效，{zh0}是找有经验的专业医生进行xx，千万不要仅凭一些检查结果就轻易判断病情的轻重，或者适合不适合xx，适合哪种药xx。

　　我们知道，大约1/4左右的病人实际上肝脏组织学跟临床的一些生化学检查是相背离的。临床上35岁左右的年轻人，生活质量非常高，转氨酶xx正常或者轻微的异常，如果仅凭这些检查可能判断病情很轻不需要xx，但是实际上肝脏组织学炎症是很重的，肝穿刺做出来的肝脏组织学炎症坏死都在三级以上，说明这些病人如果不马上进行xx，可能在半年一年之内就达到肝硬化，但是他的肝功能几乎正常。所以要到医院找有经验的专科医生进行xx，专科医生可以根据自己对这个疾病的认识，询问很多觉得跟肝病不相关的一些问题，他能够从中获得非常重要的xx信息，必要的时候也能够辅助一些肝脏组织学检查，对病情做一个正确的估计来采取恰当的xx。

　　另外我还想提一个对医生的建议，现在大家都知道个体化xx，个体化xx可以说是医学的精髓，不仅中医个体化xx，西医实际上也是个体化xx，中西医之间没有矛盾，只不过对它采用什么方法有些不太一样。

　　我个人觉得个体化xx包含这几个方面的信息，一方面针对病人的具体情况，我们知道慢性乙型肝炎是一个巨大的人群，人群中有性别、民族、遗传、生活习性等差异。打个比方，最近我和美国同道交流中发现这样一个问题，他们发现华人移民到美国以后好像整个乙肝的自然史跟国内不同，这就提示环境的因素也会影响乙肝感染的发展病程。乙型肝炎是很大的人群，影响因素非常多，所以我们要根据病人的情况来选择xx方案。

　　第二个方面，一个是医生本身对乙肝有自己的认识和理解，同样病人可能不同医生采取不同的xx。还有就是对xx的选择是否正确，使用时间，医生对xx的了解成都到底怎样。作为医生只有将这三者，病人的具体情况、循证医学的证据，再加上自己的经验认识结合起来，采取恰如其分的xx，这才是真正含义上的个体化xx。

　　专家回答网友的提问

　　网友：希望你帮我分析一下我现在的状况，谢谢您了还有就是我现在的小孩xx岁了，我老婆怀孕的时候检查全都正常，可是我是大三阳，我的孩子会不会有影响？谢谢。

　　江家骥：决定小孩会不会感染乙肝病毒的关键在于母亲不在于父亲，尽管早期的一些研究说可以在精原细胞检测到乙肝病毒的DNA，实际目前没有任何证据说明父亲的精子会带着乙肝病毒进入卵子，所以对于小孩来说，会不会影响小孩的乙肝病毒感染关键在母亲不在父亲，这方面大家不要太过担心。

　　另外一方面如果父亲是乙肝患者，而且目前正在接受核苷类似物xx的这部分，他的孩子能不能健康？关于这个问题目前来说还没有非常明确的答复，因为到目前为止没有任何研究关于服用核苷类似物到底对精子产生什么样的影响，这个问题我也跟国外同行交流过。美国没有考虑到这方面的问题。

　　据我了解，不管是现在的替比夫定还是以前的拉米夫定，没有发现男性服用以后女方生出来的孩子有什么问题，安全性是非常好的。男性患者对这方面还是根据病情需要来决定，如果说需要抗病毒xx可以服用核苷类似物。

　　网友：14岁的女孩可以用干扰素抗乙肝病毒吗？

　　江家骥：14岁的女孩子xx可以使用干扰素xx，指南很明确指出12岁以上的孩子指能够进行抗病毒xx。

　　网友：医生您好，我07年11月公司体检乙肝两对半表面抗体、E抗体、核心抗体阳性，09年2月到同济医院检查，两对半结果仍然相同，表面抗体70多，E抗体80多，核心抗体200多，肝功能检测正常，DNA检测结果为低于检出值。医生建议我定期检查，没有什么问题。请问我这种情况需要定期检查吗？

　　江家骥：从血清学检测来说，一般排除实验室检查的误差，多数考虑这个病人原来感染过乙型肝炎，现在已经xx，身体已经产生抗乙肝病毒的抗体，按健康人每年定期参加健康体检就可以。

　　当然我们前面谈到即使是急性乙肝病毒的病人xx了以后出现表面抗体，检测依然会发现肝脏中存在乙肝病毒的CCCDNA，这部分人群如果遇到一些很特殊的情况，比如说不幸发生了肿瘤需要化疗xx，化疗会影响身体的免疫功能，使免疫功能处于低下状态，原来身体的免疫系统对病毒的抑制被打破，这种情况下有可能复发。

　　主持人：今天的访谈到此结束，非常感谢各位网友的关注以及江教授的光临指导，通过江教授的介绍我们清楚认识到慢性乙肝xx是越来越不断在进展中，不仅能够停药，而且现在也基本上看到了xx的可能，也有了一部分患者最终达到停药和xx，应该说让我们的慢性乙肝患者充满信心。谢谢！

　　专家介绍：

　　江家骥教授：主任医师，博士生导师。现为福建医科大学附属{dy}医院肝病中心主任。1982年8月毕业于福建医科大学医疗专业，1991年9月～1995年3月，在法国巴黎第五大学医学院留学取得博士{dy}阶段学位，主要研究方向为肝炎病毒的基因异异质性与临床；2000年10月～2001年5月，作为高级访问学者在法国巴黎南大学Paul Brousse医院肝胆中心工作，指导研究乙丙型肝炎病毒与肝癌的发生。现担任中华医学会肝病学分会常委，福建省肝病学分会主任委员，福建省微生物学会理事，福建省微生物学和免疫学分会副主任委员，福建省特色医学专业病毒性肝炎学科带头人。2007年被评为“全省卫生系统先进工作者”。

　　主要科研成果：1994年欧洲肝病学会奖（HBV基因异质性与临床）1995年法国肝病学会奖（HCV准种与非肝细胞感染）1998年省科技进步三等奖（肝硬化高表达基因的克隆与富集）2001年省科技进步三等奖，市科技进步一等奖（PBMC在乙、丙型肝炎慢性化中的作用）

　　发表文章：曾在Lancet、Journal of Virology、Journal of Hepatology等SCI收录的杂志以及中华医学杂志系列发表多篇论文。