质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质为H+、 K+ -ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜，借助ATP降解供能进行H+ 、K+ 交换，特异性地将H +泵入胃腔，形成胃内强酸状态。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI) 为苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。

该类xx对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明的抑制作用显，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经过20年的临床应用PPI已经成为xx胃酸相关性疾病的{sx}xx， 同时PPIs 研发的成功在20世纪胃肠学研究上具有里程碑的意义。本文将对目前已上市的PPI抑制剂以及部分在研产品的研发现状进行简要的概述。

一、 {dy}代PPI 的开发

1.1 奥美拉唑（omepramzole）

奥美拉唑是{dy}个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术xx的溃疡病经过这种xxxx即可得到xx。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是{sg}和{wy}的PPI口服迅速释放制剂，是{wy}获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6周)xx良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min内，可整日有效控制胃酸。每日口服1次Zegerid 40 mg除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH 4.1，24h内为pH4.7)。

1.2 兰索拉唑（lansoprazole）

兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3 )，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍，并且对大白鼠的胃、十二指肠溃疡有明显的损伤预防作用，对慢性溃疡、 受体拮抗剂难以xx的溃疡病有明显的xx促进作用。新的兰索拉唑分散片剂型生物利用度和兰索拉唑胶囊相似，服用方便，可快速地在口腔中分解，易于吞咽，可随患者唾液一起咽下，有水或无水时均可服用，无水口服和有水口服时生物利用度相似，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性 。

1.3 泮托拉唑（pantoprazole）

泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上，在酸性条件下比奥美拉唑及泮托拉唑均稳定，血浆半衰期为1.18h。

2. {dy}代PPI抑制剂存在的不足和局限性

{dy}代PPI主要在肝脏通过细胞色素P450(cyctochromeP450，CPY 450)的同工酶系统CYF2C19和CYP3A4代谢。CYF2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢(extensive metabolisers，EM)型和慢代谢(poor metaboliser，PM)型。亚洲人群中12%- 22%属PM型，而白种人仅有3%属PM型。PM患者的CYP2C19xx率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的xx，所以其血浆中xx浓度较高 。在PM人群中，奥美拉唑的{zd0}血药浓度与EM者相比约高7倍。PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。以上特点决定了{dy}代PPI的2个药理学局限性，即药代动力学和药效学的明显个体差异及xx相互作用。

此外，{dy}代PPI给药时间的不同对其24h抑酸作用有显著的影响。例如，晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内pH>3的时间约为14h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有9h。{dy}代PPI不能24h抑制胃酸，即使每日两次投药亦可出现夜间酸突破。在大多数病例中，{dy}代PPI只有在多次给药后才能发挥{zd0}抑酸作用。由于起效慢，导致胃食管反流病(GERD)症状缓解较慢，从而限制了这些xx在按需xx中的应用。酸抑制不稳定性、

发挥作用需要浓集和酶的活化、半衰期短等局限性影响了临床的应用，xx率和缓解率均不稳定。

二、新一代PPI抑制剂

近年来问世的新一代PPI已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对GERD及其他酸相关性疾病的疗效。其主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他xx之间无相互影响；⑥不良反应少。{dy}代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。临床实验显示，新一代PPI发生以上不良反应的概率小。

2.1 雷贝拉唑（rabeprazole）

雷贝拉唑是一个部分可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制剂，可作用于H+、 K+ -ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，较其他xx作用更快、更持久、制酸强度更强。其解离常数较{dy}代PPI大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中可以更快地聚积，起效以及解除症状的速度均较{dy}代PPI快。雷贝拉唑在肝脏的代谢通过非酶途径代谢成为雷贝拉唑硫醚和碱基。雷贝拉唑，只有极少部分经CYF2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受CYP2C19多态性影响较小，无论在EM或PM人群中，胃内pH达到>4.0时无明显差别。体外研究证实，PPI还具有杀灭幽门螺杆菌(Heliobacter pylori，HP)的作用，且以雷贝拉唑为最强，它的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性，作用强于其他PH 和常用的xxx。

2.2 埃索美拉唑（esomeprazole）

奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1：1的混合物，而埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低。R型异构体主要由CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快，而S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性xx浓度高而持久，xx之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高，半衰期延长为2h以上。因此，药效比奥美拉唑高而持久。此外，埃索美拉唑夜间酸抑制能力强，药效呈现时间剂量依赖性。单次口服血药浓度达峰时间为1～2h，血浓度峰值随剂量而相应增高，表观分布容积为与血浆蛋白结合率为97%。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。严重肝功能不全的患者需相应减量 。对健康志愿者研究发现，埃索美拉唑比兰索拉唑或雷贝拉唑抑酸作用更强，而对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体。此外，本品在小肠内吸收，口服后吸收比较一致，个体差异少，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。

2.3 Revaprazan

Revaprazan为酸泵拮抗剂（也称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂），由韩国柳韩（Yuhan）公司开发并拥有自主知识产权，目前，葛兰素史克已经获得了该药在韩国和朝鲜之外的世界范围的开发和市场化许可。

根据一项随机、多中心Ⅱ期临床试验结果显示，每天给药Revaprazan一次，其xx胃溃疡疗效与奥美拉唑相当。该研究有292名胃溃疡患者参加，患者分组后分别接受Revaprazan200mg／天或者奥美拉唑20mg／天xx，疗程为4～8周。意向xx分析ITT显示，Revaprazan组累积xx率为93.0%，奥美拉唑累积xx率为89.6%，两者之间无显著性差异。按方案分析（PP）显示，Revaprazan组累积xx率为99.1%，奥美拉唑累积xx率为{bfb}，两组之间仍无显著性差异。根据ITT和PP分析显示，两组疼痛改进率也相似。

Revaprazan在2005年9月获韩国FDA批准上市，用于xx十二指肠溃疡和胃炎。xx胃溃疡和胃食管反流病、功能性xxxx以及根除Hp也已经进入临床研究中。

2.4艾普拉唑（Ilaprazole）

艾普拉唑属不可逆型质子泵抑制剂，其结构属于苯丙咪唑类。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H+、K+-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。人体药代动力学结果显示，受试者单次口服(晨起空腹)本品5mg、10mg、20mg，Cmax、AUC随用药剂量增加而增加，艾普拉唑在人体内的过程基本符合线性动力学特征。在受试者的尿中未检测到原形药。受试者连续7天口服本品，剂量为10mg/天，药代动力学试验显示，连续用药与单次用药相比，艾普拉唑的药动学参数无明显改变，在体内无蓄积。连续口服4天以上后，血浆中艾普拉唑的浓度可达稳态。与空腹比较，进食可延迟血药浓度的达峰时间，但对其它药代动力学参数影响不大。

一项Ⅲ期多中心、随机、双盲双模拟、阳性xx平行对照xx十二指肠溃疡的确证性临床研究证实了本品xx十二指肠溃疡的有效性。入选人群分为艾普拉唑10mg试验组和奥美拉唑20mg对照组，受试者每日晨起空腹吞服xx一次，疗程4周。试验观察服药第2xx及第4xx胃镜下溃疡愈合情况。临床结果显示，

艾普拉唑组患者2周愈合率、4周愈合率、4周痊愈率分别为77.88%， 93.03%，84.55%，约高于奥美拉唑组的75%，90.85%和82.32%。

2.5右兰索拉唑（Dexlansoprazole）

武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊为一日1次用于xx非糜烂性胃食管返流病（GERD）患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎（EE）和维持xxEE的PPI。右兰索拉唑是{sg}设计提供分2次释药的双重控释（dual delayed release，DDR）的质子泵抑制剂，剂量规格：右兰索拉唑30 mg/粒，60 mg/粒。

质子泵抑制剂通过关闭胃内许多酸泵来减少胃酸的产生。右兰索拉唑含有2种类型的肠溶颗粒，在血-时曲线图上形成2个独特的峰值：口服后1～2小时出现第1个峰值，4～5小时出现第2个峰值。此外，右兰索拉唑口服不受食物的影响。 GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热的折磨。关键的Ⅲ期临床研究显示，右兰索拉唑控释胶囊可24小时解除胃灼热，不良反应与兰索拉唑相似。以DDR技术制备的右兰索拉唑为GERD患者提供了令人兴奋的xx新观念。

右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者临床评价的全球性研究结果。右兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2项相同设计的8周随机双盲对照xx糜烂性食管炎。8周时，右兰索拉唑（60 mg）较兰索拉唑获得较高的xx率（在{dy}项研究中分别为87%和85%，在第二项研究中分别为85%和79%），且患者耐受性好。右兰索拉唑30 mg 6个月维持xx糜烂性食管炎的数据显示，xx糜烂性食管炎和解除胃灼热的疗效持续较安慰剂高。

三、研发中的PPI抑制剂

3.1替那拉唑（tenprazole）

苯丙咪唑类PPI的血浆半衰期很短(约为1.5h)，夜间抑酸能力不足，难以克服夜间酸突破。替那拉唑的分子结构为咪唑吡啶类，在酸的作用下转化为氨苯磺氨或次磺酸，与第5—6跨膜区半胱氨酸残基结合，抑制胃酸分泌。其血浆半衰期为7h，几乎是其他苯丙咪唑类的7倍，抑酸作用强、持续时间长，受服药时间和饮食的影响小。国外临床研究报道，对HP阴性的健康男性，分别给予替那拉唑40mg每日1次和埃索美拉唑40mg每日1次，连续7d，间隔4周的洗脱期，结果显示替那拉唑组血浆AUC和半衰期明显高于埃索美拉唑组，抑酸时间长，夜间酸突破短，停药5d后，替那拉唑的作用仍然存在，以夜间为显著 。

3.2 钾竞争性的酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blockers, P-CABs)

该类xx通过竞争性地结合H+而抑制H+、 K+ -ATP酶的活性，其作用机制明显不同于上述PPI，因此可称为酸泵阻滞剂。其分为咪唑吡啶(SCH28080，AZD0865和BY841)、邻苯二甲酰磺胺嘧啶或喹啉衍生物（如SK&F96067和SK&F97574）。其中部分制剂已进人Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+、 K+ -ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的xx，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验表明，P-CABs比PPI或H2 受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。

4.结语

{dy}代PPIs因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对CYP450酶的依赖性等因素，影响了xx效果与临床应用。与{dy}代PPIs相比，新一代PPIs在xxGERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能24h持续抑酸，夜间酸突破短，xx代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代PPI正处于积极地研发之中，其临床应用前景更加值得期待。

总之，近年来对PPI的基础和临床研究取得了巨大进展，由于PPI在胃酸相关性疾病xx方面的重要作用，相信随着研究的深入，PPI的应用方式还会发生变化，新的PPI也会很快的进入市场并得到广泛应用。