复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 周力恒 陆劲松

兼任中国xx协会乳腺癌专业委员会委员，上海xx协会乳腺癌专业委员会副主任委员

　　近年来，乳腺癌辅助xx有了较大进展，靶向xx和内分泌xx越来越占据重要的位置，大量国际多中心临床试验的证据，将乳腺癌的xx推向了靶向时代，而新的xx与新的用药策略的出现成为这一领域的新亮点。　

　　亮点一 曲妥珠单抗靶向xx的更佳方案　

　　众所周知，表皮生长因子受体（HER）能xx乳腺癌细胞内的信号，从而影响细胞的增殖和存活。而曲妥珠单抗能够特异性地结合HER2的胞外区域，抑制其介导的信号通路，并介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）过程，是首次被报道能够改善乳腺癌疗效的单抗类xx。　

　　在过去的研究中，我们已了解了曲妥珠单抗的各种应用方案和{zj0}推荐剂量，然而对于该药需与何种化疗xx联用以及哪种联用方案的效果更佳仍然未知。在2009年第32届圣安东尼奥乳腺癌会议上，BCIRG 006研究的公布或许解释了这一问题。　

　　BCIRG 006是针对HER2阳性、早期乳腺癌患者进行辅助xx的Ⅲ期临床研究，旨在比较多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）、AC序贯多西他赛和曲妥珠单抗（AC-TH）以及多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）三个方案的疗效，共纳入3222例患者。中位随访65个月的结果显示，AC-TH组的无病生存（DFS）率为84%，TCH组为81%，均高于AC-T组的75%（HR分别为0.64和0.75，P分别为<0.001和0.04）；前两组的总生存（OS）率分别为92%和91%，亦高于AC-T组的87%（HR分别为0.63和0.77，P分别为<0.001和0.038）。不难看出，尽管TCH方案并不包含乳腺癌常用的蒽环类化疗xx，但其疗效基本上等同于AC-TH方案。而且，对超过4枚淋巴结转移者的亚组分析显示，TCH仍然优于AC-T方案，且并不逊色于AC-TH方案。因此，TCH可作为一个较好的乳腺癌非蒽环类辅助备选联合化疗方案。　

　　另一项重要研究——NCCTG N9831试图解决另一临床问题：曲妥珠单抗是与化疗联用好？抑或是序贯应用更佳？　

　　该研究纳入了3133例患者，将其随机分为AC-T、AC-T-H或AC-TH-Hxx组，曲妥珠单抗均单周连续应用52周。　

　　中位随访5.5年的结果显示，与AC-T组相比，AC-T-H组DFS率由71.9%提高到80.1%（HR=0.7，P=0.0005）。而与AC-　

　　T-H序贯xx组相比，AC-TH-H联合xx组DFS率由79.8%提高至84.2%（HR=0.77，P=0.019）。故对于HER2阳性患者，应推荐曲妥珠单抗辅助xx，而与化疗联用可能会进一步提高疗效。　

　　亮点二 内分泌xx策略比较　

　　内分泌xx效果切实、用xx便、副作用小，因此更能为患者所接受，从而成为乳腺癌辅助xx的重要组成部分。对于绝经前患者，他莫昔芬（T）仍是{sx}xx，对于绝经后患者，则有芳香化酶抑制剂（AI）可供选择，然而对于AI的{zj0}临床应用方案仍有争议。　

　　TEAM研究是一项纳入9779例患者的前瞻性随机Ⅲ期临床研究。入组患者被随机分入依西美坦（E）初始xx组或T转换至Exx组。中位随访5.1年的结果显示，两组DFS率、复发时间或OS率均无显著差异。　

　　同样观察AI疗效的BIG1-98研究，其71个月的随访结果显示，初始来曲唑（L）xx5年者DFS率及OS率与T转换至L组的差异并无显著意义，与TEAM结果基本一致。BIG1-98的另一组方案L-T也显示出与初始L近似的效果，其部分原因可能在于初始Lxx带来的后遗效应，就如同ATAC研究中阿那曲唑（A）的作用。笔者认为，不同xx及用xx案就好比田忌赛马，同样的xx应用不同的策略可能达到不同的效果。L-T方案的疗效还需更多的临床数据以及更完善的随访结果证实。　

　　BIG1-98研究对单药L与T 5年xx的对比分析采用了逆概率删失加权分析（IPCW）法。由于T组在2~3年后部分患者交叉使用了Lxx，因此按传统统计方法可能造成结果的偏差。IPCW方法即当两组间有患者未按原方案交叉至另一组时，在统计分析时给予维持原方案的患者加以权重，使他们不仅代表原组、也能代表交叉至另一组的患者，由此得出的结论可能较意向xx（ITT）分析更接近实际情况。其76个月的更新分析结果显示，L能xxxxDFS（HR=0.85）和OS（HR＝0.83）。　

　　在绝经后乳腺癌患者中，AI的初始应用以及在T 2~3年后序贯应用的疗效已得到很多研究的肯定；然而对于绝经前患者，经Txx后进入绝经状态，是否需要进一步的AIxx？MA17及其后续系列研究显示，T 5年xx后继续使用L能xxxxDFS，尤其是诊断时为绝经前的乳腺癌患者从中获益更多，4年DFS可显著提高10.1％（绝经后患者提高3.3％），且即使在Txx结束后6年内再使用L，也同样能获益。　

　　亮点三 辅助xx中的黑马——唑来膦酸　

　　双膦酸盐一直被用于防治恶性肿瘤的骨转移性病灶及骨质疏松等问题，近来报道显示该类xx还具有直接抗肿瘤作用，在早期乳腺癌患者中应用可降低复发率。　

　　ABCSG-12研究将1803例绝经前受体阳性的乳腺癌患者随机分组，比较卵巢去势（戈舍瑞林3.6 mg每28天1次）联合T或A，同时接受或不接受唑来膦酸xx3年的疗效差异。中位随访48个月的结果显示，无论患者是否应用唑来磷酸，戈舍瑞林联合A与联合T相比并没有提高DFS率（HR＝1.1，P=0.59）。然而无论采用何种内分泌xx，联用唑来膦酸组的DFS率（HR=0.64，P=0.011）和无复发生存（RFS）率（HR=0.65，P=0.015) 均较未联用者显著提高，OS亦有改善趋势（HR=0.60，P=0.1）。　

　　此外，ZO-FAST试验针对绝经后患者研究了唑来膦酸的更优应用时间。研究中1065例接受L辅助xx的患者被随机分为两组：一组同时接受唑来膦酸xx，另一组则在骨密度降低、出现临床骨折症状后延迟接受唑来膦酸xx。　

　　该研究12个月的随访结果提示，同时给药组骨质减少率明显低于延迟给药组。36个月的随访结果显示，同时给药组还能显著降低疾病的复发率（6.6% 对10.8%，P=0.0423），提高DFS率（HR=0.59，P=0.0336），进一步验证了第三代双膦酸盐xx唑来膦酸具有直接的抗肿瘤作用，这一发现为之后乳腺癌尤其是内分泌阳性的早期乳腺癌患者的辅助xx提供了新的xx策略。　

　　尽管在Z-FAST、E-ZO-FAST等研究中尚未观察到DFS率的改善，我们也期待AZURE的结果，但目前推荐辅助xx期间每6个月1次唑来膦酸xx是合理的。　　“临床试验提供了很多新的数据，但在获悉数据的同时不能缺少冷静的思考，我们不应把一些尚未成熟的结果放大，或把已体现的规律抹杀。”