警惕吗xxx酚酯的生殖毒性

1　背　　景

　　2007年10月，罗氏公司分别与美国、英国药品管理部门共同发布信息，警告妊娠期间使用吗xxx酚酯(商品名：骁悉)可能增加流产和先天畸形的风险，强调育龄女性患者必须采取有效措施避孕。美国吗xxx酚酯的妊娠期用药分类也因此从C类(不能排除对胎儿产生伤害的风险)改变为D类(存在对胎儿产生风险的证据) 。

　　国家药品不良反应监测中心一直对吗xxx酚酯的安全性问题保持xx，及时跟踪国外{zx1}研究和报道，并在国家食品药品监督管理局网站(www.sfda.gov)、国家药品不良反应监测中心网站(www.cdr.gov.cn)等载体上报道了相关信息，同时密切xx我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前尚末收到与吗xxx酚酯相关的生殖毒性报告，但为使广大医务人员和患者及时了解吗xxx酚酯的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。

2　产品基本情况

　　吗xxx酚酯(又名霉酚酸酯)是一种免疫抑制剂，1997年在我国获准上市，有片剂、胶囊剂和注射剂。主要用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者预防器官的排斥反应，常与其他免疫抑制剂，如环孢素A、他克莫司、皮质类固醇等同时使用。

　　吗xxx酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成，并可选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，发挥免疫抑制作用。

3　吗xxx酚酯的生殖毒性

　　罗氏公司称，根据美国全国移植后妊娠登记处(NTPR)的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠期间使用吗xxx酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。

3.1　NTPR数据

　　2006年12月，NTPR公布了前瞻性研究数据，24名女性移植患者在接受吗xxx酚酯xx期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产(45％)，其余18次产下活婴。在这18个婴儿中，有4个出现了结构畸形(22％)。

3.2　不良事件监测数据

　　罗氏公司回顾了1995年至2007年药品上市后不良搴件监测数据，在77名妊娠期间暴露于吗xxx酚酯的妇女中，25名发生自然流产，14名的婴儿或胎儿出现畸形，其中有6个耳部畸形。

3.3　临床前动物试验数据

　　在临床前动物生殖毒性研究中也曾观察到类似的结构畸形。罗氏公司在开发吗xxx酚酯过程中进行的动物生殖毒性研究表明，帮即使未发生母体毒性，胚胎吸收和畸形的发生率也有所增加。根据体表面积进行换算，雌性大鼠和家兔接受的吗xxx酚酯的剂量分别相当于人类肾脏和心脏移植患者建议剂量的0.02至0.9倍。在子代大鼠中，发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在子代家兔中，发生的畸形包括心脏异位、肾异位、隔疝和脐疝。

4　药品不良反应数据库信息

　　截至2008年6月10日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关吗xxx酚酯的病例报告共365倒。主要不良反应表现为；腹泻、xx、恶心、呕吐、肝功能异常等消化系统反应：白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制等血液系统反应以及肺炎等感染性疾病。无流产、胎儿或新生儿畸形病例。

　　1995年至2008年3月，世界卫生组织药品不良反应数据库中，有关吗xxx酚酯的不良反应报告2613例，涉及不良反应7597例次。不良反应表现为胎儿异常的有45例次，其中死胎(包括流产)23例次、畸形15例次(涉及多个器官系统)。

5　建　　议

　　鉴于吗xxx酚酯的生殖毒性，建议医生在为育龄女性患者xx吗xxx酚酯前，一定要排除患者妊娠的可能。应告知患者与吗xxx酚酯相关的流产和致畸风险，要求患者在开始吗xxx酚酯xx之前、xx期间以及中止xx后6周内都必须采取有效的避孕措施。医生应与患者商讨避孕方法，告知患者吗xxx酚酯可能降低口服避孕药中xx的血药浓度，理论上可能降低避孕药的有效性，因此{zh0}同时采取两种避孕措施。

　　患者应积极配合医生提出的孕检要求，认真阅读说明书中有关吗xxx酚酯的提示信息。计划怀孕的妇女，应就使用吗xxx酚酯的利弊问题咨询医生。

　　药品生产企业以加强药品上市后的监测工作，及时报送不良反应报告，并将药品的风险信息有效地传递给医护人员和患者。

参考信息：http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/CellCept_dearhcpoct07.pdf

信息来源：国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心

来源：《中国xxxx》