康缘药业董事长 萧伟 神威药业董事长 李振江 丽珠集团副总裁 陶德胜 哈药集团中药二厂厂长 刘占滨 对于中药注射剂产业而言，这是个难熬的多事之秋。接连发生的事件，让中药注射剂的安全性问题在短期内再次成为焦点，市场信心暴跌。较之两年前的鱼腥草事件，此次影响有过之而无不及，中药注射剂的发展无疑正面临大考，所有生产企业毫无选择地被推到了风口浪尖，接受来自各界的质疑。 当下，这些生产企业究竟在想什么？又在做什么？他们如何看待和处理目前所遭遇的困境？他们的发展导向是否会因此发生改变？整个行业现在最需要什么？ 在这个最紧急的时刻，南方医药经济研究所召集多家企业，特别组织“中药注射剂安全形势研讨会”，共同探讨中药注射剂未来的发展之路。 让我们一起聆听主流企业的声音！ １ 正视：客观对待已发事件 记者：如何看待中药注射剂目前所面临的局面？ 萧伟：继2006年鱼腥草注射液暂停使用后，又出现了刺五加注射液事件，中药注射剂的安全性与有效性再次受到关注。中药注射剂的安全性和疗效是否确切也成为人们热议的话题。不可否认的是，这种关注也使整个中药行业受到了误解和牵累。 现有已批准上市销售的中药注射剂约100多种。其中：在1993年前，尚无中药注射剂明确指导原则，研制100余种，主要为地标品种；1993～1999年，原卫生部药政局制定了《中药新药药学研究指南》，系统规定了中药注射剂研发的要求，批准近10个新药；1999～2006年，SFDA制定了《中药注射液新药研究的技术要求》，批准10余个新药。 中药注射剂不良反应问题确实存在且呈上升趋势，但有数据显示，中药注射剂不良反应的特点表现为：以过敏反应（43.52%）和过敏性休克（12.29%）为主；另外就是目前出现问题的以老品种为主，新药发生不良反应的几率较低。 陶德胜：首先是怎么看，中药注射剂是中国中药独有的创新产品，是国内的民族企业在医药创新方面一个非常重要的基础，目前在世界上也处于一个比较有利的位置。应该从这样的高度来看这样一个剂型。在化学xx面，我们的民族企业跟国外的差距确实比较大，我们民族企业能够有创新点的地方，也是在中xx面，而中药注射剂是创新点里面独特的一部分。目前在国家的支持和发展下，已经形成了一个几百亿元的产业规模，使用人群也比较庞大。所以这是个很复杂的问题，如果处理不好，会出现比较严重的局面。 中药注射剂目前确实存在一些问题，但同时也存在把中药注射剂副作用炒作放大的问题，形成压力扩大化，引起社会对中药的信任危机。 李振江：近期社会各界对中药注射剂的质疑之声高涨，包括很多医生在内，错误地认为中药注射剂都是不安全的，甚至有极个别地区，对中药注射剂一刀切地全部停用，中药注射剂的临床使用受到了一定的负面影响。 但是，中药注射剂的发展不会因为极个别不良事件而中断。随着国家加强监管，中药注射剂的技术水平和质量控制将更加完善，产业集中度将不断提高，疗效和安全性将更加可靠，为广大人民群众的健康发挥更大的作用。 刘占滨：中药注射剂经历了几十年的发展，在我国人民防病、治病方面发挥了巨大的作用。尤其是这几年，得到了非常大的发展，各厂家销售量都是突飞猛进，可以证明中药注射剂在实际医疗中利大于弊。 中药注射剂在使用过程中确实出现了一些问题，关键是我们怎么看待这些问题。从产业的发展来看，现在所出现的问题，都是发展中的问题。从我们企业了解的情况来看，实际远没有部分媒体和个别专家说的那样严重。我们的双黄连粉针剂，1~10月份销售了5000万支，使用人次达250万。我们自己有一套监控不良反应的办法。我们去年收集的不良反应是185例，90%以上是皮疹。同时一定要告诉基层医生怎么去处理，很多不良反应只要处理得当，xx能够防范和缓解。 我觉得中药注射剂存在的问题都能在我们实际中得到解决。中药注射剂代表中药的现代化水平。中药现代化首先是中药提取的现代化，没有中药提取的现代化，就不会有进步。我们在提取的过程中一直推行自动化，这个系统运用了十多年，它解决了药品均一性的问题。 记者：您觉得中药注射剂面临的问题究竟是什么？如何正确认识中药注射剂的存在和发展？如何衡量它的利弊？ 萧伟：我认为中药注射剂不良反应发生的主要原因在于： 一是药材来源及辅料质量影响成品质量：药材基原或者部位不同，所含成分不同，比如金银花基原为忍冬，山银花基原为灰毡毛忍冬、红腺忍冬或华南忍冬，由于山银花与金银花成分不尽相同，木犀草苷含量较低而绿原酸含量较高，若代替金银花使用，可能引起致敏作用；药材产地不同，引起药材质量不稳定，造成注射液成分不同；许多药材尚未建立GAP基地，已建立的GAP基地药材在产量、质量上也不能xx符合生产企业的要求；药材含动物蛋白等大分子物质，易作为抗原引起过敏反应，如部分注射液含有山羊角、熊胆、水蛭、地龙等动物药材；部分辅料无注射用标准，质量难以控制，如吐温-80、亚硫酸氢钠等。 二是质量标准不完善，质量管理不严格：研究薄弱，成分不明，多数品种可测成分占固含物不到10％；质量标准不完善，难以全面控制产品质量，如多数注射液只对个别成分进行定性定量，缺乏指纹图谱控制；部分企业质量管理不严，质量意识淡薄，如“刺五加注射液”不良反应事件。 三是同品种不同工艺现象仍然较多：工艺落后导致制剂中鞣质、蛋白质、树脂等杂质未除尽；相同品种的不同厂家由于制备工艺的差异，致使产品内在质量不同，如香丹注射液共有169个文号，鱼腥草注射液共有196个文号，生产环境洁净度不符合要求、操作不规范等，引入白点、白块、纤维等粒子。 四是临床用药不规范。 陶德胜：中药注射剂目前存在3个不平衡的问题：一是新老注射剂不平衡；二是原研厂和仿制厂的产品不平衡；三是主流企业和小企业产品质量不平衡。 李振江：从近期发生的事件来看，中药注射剂发展面临的主要问题有两个： 一是产业门槛太低，生产企业过多，大部分都是中小企业，这些企业工艺技术水平不高，生产设施落后，管理水平参差不齐，质量控制能力低下，不能适应中药注射剂对生产、质量控制等方面的极高要求。 二是临床使用不规范。近年来的事实表明，很多出现不良事件的中药注射剂本身并没有质量问题，而是由于用药不规范，包括不对症使用、超剂量以及联合用药等。调查显示，临床上80%以上的中成药是由西医医生开出，而不是掌握中医药理论的中医医生。中药注射剂的不良事件大多发生在医疗技术水平低、条件差的乡镇农村和基层医院，这充分证明中药注射剂的临床应用亟待规范。 中药注射剂是中国特有的药品剂型，它是基于经过几千年验证的传统中药的一个创新剂型，由于其在继承传统中药确切疗效的基础上，具有药效迅速、作用可靠的优点，拓展了中药的使用范围，因此发展非常迅猛，在临床中应用广泛，成为中药现代化的一个发展方向。近年来，国内科研机构和企业对中药注射剂进行了大量的深入研究，并采用与国际接轨的指纹图谱技术，中药注射剂的产品质量和安全性已经xx能够保证。2007年12月，国家食品药品监督管理局颁布了《中药、xxxx注射剂基本技术要求》，从安全性、有效性、必要性三个方面进一步提高了中药注射剂的门槛。这表明，经过几十年的发展，中药注射剂已经从剂型创新到重视疗效，进而重视安全性，再到现在安全性、有效性、可控性并重，符合药品的发展规律。随着科技的进步、法规的完善、使用经验的丰富，中药注射剂将为人类健康发挥更大作用，发展前景十分广阔。 药品作为预防、xx和诊断疾病的特殊商品，其本身具有双重性，除了治病救人外，还可能存在有害的药品不良反应，这是药品本身的属性。不能因为中药注射剂出现了一些问题就全盘否定、一棒子打死，不能因噎废食，必须有公正客观的认识。 2 再评价：新老品种区分对待 记者：再评价问题目前相当受关注，企业如何看待？如何迅速建立适应中药注射剂的特殊的再评价体系？目前再评价工作的主要障碍在哪儿？ 萧伟：中药注射剂在某些疾病xx领域具有西药不可替代的优势，有较好的前景。虽然一些品种发生了不良反应，但很多品种具有较好的安全性和疗效，因此必须对中药注射剂进行客观的分析，尤其是要把新老品种分开看，不能“一棍子打死”，应进行有针对性的整顿。 对已批准的中药注射剂，可通过技术可行性、必要性、xx经济学等进行评价，对不适于作为注射剂的品种建议取消文号；其他品种严格按照“中药注射液的基本技术要求”进行再评价，达不到要求的建议取消文号。 对已申报但尚未批准的品种，按照“中药注射液的基本技术要求”补充研究资料，符合技术要求后，建议批准。 陶德胜：我们对国家局推出的这个指南企业是非常认同。我认为要新老分离，新的坚决按照这个指南去做、去执行，老的要给一定时间，努力往这个方向去做。所以新老要分离，处理不能一刀切，要给大家一定时间。 在这个过程中，更要关注中药的安全性，把中药的安全性放在{dy}位，要安全、可控。安全性的评价和质量稳定性的验证，这些都该做。但如果要重新去做药理、药效、临床的话，我觉得这个门槛设置得过高，所以在这个问题上我们应该是科学地推进。 3 汰劣：提高行业准入门槛 记者：目前对于整个中药注射剂产业来说，最需要做什么？对行业发展有什么建议？ 萧伟：《中药、xxxx注射剂基本技术要求》强调中药注射剂的立题目的和必要性，提高了注射剂成分研究的量化要求，加强了质量控制及无菌保证水平，明确了临床研究安全性/有效性综合评价的具体试验要求，同时，通过风险控制计划防范临床用药风险。该技术要求整体提高了中药注射剂研究的技术门槛，严格执行，将有望解决中药注射剂存在的一系列问题，从而保障安全、有效、质量可控。 我的建议是：原药材不仅要固定产地，还应要求建立GAP基地，同时细化GAP基地的建设要求，这是《技术要求》里未明确规定；强化立题必要性审查，坚持“能口服不注射，能肌注不静滴”的原则；《技术要求》规定有效成分制成的注射剂，单一成分含量不低于90％；多成分制成的中药注射剂总固体中结构明确成分的含量不少于60％，所测成分应大于80%，从技术上限制了粗提物制成注射剂的可能，应严格执行；量标准必须建立能够全面反映注射剂所含成分的指纹图谱，复方中药注射剂必须建立多张指纹图谱，鼓励建立以指纹图谱为主要手段的生产全过程质量标准体系。 中药注射剂不良反应产生的原因涉及多个环节，应同时加强对药品生产、流通、使用等环节的质量控制规范管理。对于不能严格执行生产和质量管理规范的品种或企业，可直接吊销品种文号甚至药品生产许可证；对于不能严格执行流通、销售相关质量管理规范的商业单位也应采取同样严厉的措施。 在规范临床使用方面，不仅应重视药品说明书的规范，明确使用方法、不良反应、配伍禁忌等，企业还应加强学术推广，政府部门也应规范医院特别是基层医院的用药行为，强化对医生、**使用中药注射剂的培训指导。 李振江：要提高标准、提高行业门槛，必须通过重新洗牌提高行业竞争力。通过提高门槛、提高行业集中度，让优秀的企业做得更好。另外还要加强对医生的用药指导。 我的相关建议是：重视质量标准研究是核心，国家应组织研究制定统一的、体现现代制药技术的国家质量标准；加强对其致敏、毒性成分(也是活性成分)机理的研究，并研究采用更加灵敏、可靠的检测手段，以减少不良反应。无菌制剂生产方面，无菌的概念与欧盟接轨，但在生产环境、生产设施方面与欧盟相差较远，中药注射液的生产和质量水平参差不齐，亟需建立一套标准化生产支撑体系，提高中药注射液的生产门槛。目前中药提取物作为中间产品特别混乱，亟需出台政策，统一标准，规范管理；应加强药用辅料和内包装材料的管理，有的质量标准过低，如注射液所需安瓶的质量标准；在提取、制水、xx工序没有自动控制系统和在中药注射剂配液系统没有采用无菌控制的，如应用双滤芯xx过滤、超滤技术的，建议不要生产。 刘占滨：主管部门一定要严格监管，设立严格的高准入标准，整体状况会更好一些。对未达到标准的企业，就应该限期达标，达不了标的就要淘汰。而且，在标准的执行方面要就高不就低，但实际中存在就低标准的状况。 4 自救：企业联盟与自律 记者：当下，中药注射剂生产企业需要采取哪些措施？ 陶德胜：我觉得还是要从源头抓起，从药材——整个中药质量保证的源头抓起，中药材的问题比中药更严峻，中药材是整个中药里面更大的问题。比如农残、化肥，现在市面上有一些非常不安全。党参很多是通过xx把根部催大，有些紧缺药材是这样，但不是主流。 另外，中药企业都应该开始进行中药警戒的工作，其实我们已经开始了中药xx警戒这样一个时代，所以建议企业在中药安全性问题上建立中药警戒联盟，确实要重视中药的安全性问题。在这个联盟里，大家一起对安全性进行评价、分析、研究，让它的质量可控，所以我们的企业尤其是做得大的、认真做的一定要重视安全性。成立中药警戒联盟，这个也是我们国家的创新，在中药和xx警戒领域都是创新。在这个过程中，对中药注射剂的临床使用、临床说明书的修改、工艺改进等具体问题进行讨论。 李振江：我认为企业需要从以下方面努力：化学物质基础研究是中药注射剂技术提升的基础；中药注射剂二次开发必须进行工艺技术的创新，包括大孔树脂吸附技术、冷冻干燥技术、微孔滤膜技术、超滤等现代先进技术的应用，提高生产质量控制标准。建立中药注射剂原料药材生产基地。质量稳定的原料是生产质量稳定的产品的先决条件，没有质量稳定的中药材，难以生产出质量稳定的中成药。引进新技术、新方法，对中药注射剂生产全过程进行在线、实时监控，如近红外光谱模型的建立。重视中药注射剂再评价，从安全性、有效性、xx的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价。 刘占滨：在中药注射剂发展过程中确实有些厂家把我们的市场破坏了，造成了不好的影响，我们这些正规的、负责任的大企业都受到牵连，大局是非常严峻的。中药注射剂是中药行业的xx领域，中药注射剂企业都要严格自律，严格要求自己，把自己的工作做得更好，对自己不断地提出提高质量标准的要求。 我们的建议是对于中药注射剂的工艺改进和提高质量标准的申请，是否能开设绿色通道。对一些明显有好处的改变应开设绿色通道。现在一些提升标准的申请比较难，实际上这些标准对企业和行业都是有利的。 （医药经济报 康义瑶 ） |
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